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Contexte Dans un essai randomisé multicentrique, nous avons comparé l’efficacité, l’innocuité et la durée du séjour hospitalier chez des patients atteints d’infections à staphylocoques traités soit par une combinaison orale de deux médicaments, soit par une association orale de fluoroquinolones et de rifampicine. Les patients ont été inclus si les cultures ont montré la présence de bactériémies ou d’infections profondes avec des patients Staphylococcus aureus ou une bactériémie liée à un cathéter due à des patients staphylococciques à coagulase négative et sensibles aux médicamentsRésultats Le traitement curatif taux dans l’analyse en intention de traiter était de% pour les patients du groupe de la fléroxacine-rifampicine et% pour les patients du groupe de traitement standard; reçu de la flucloxacilline et reçu de la vancomycine; dans la population des patients cliniquement évaluables n =, le taux de guérison était de% et%, respectivement; Dans la population des patients microbiologiquement évaluables n =, le taux de guérison était de% et%, respectivement. Les échecs cliniques et bactériologiques après les infections à S. aureus ont été documentés dans des proportions similaires de patients. groupe de rifampicine, comparé aux jours dans le groupe de traitement standard P = Plus d’événements défavorables probablement liés au médicament d’étude ont été annoncés dans le groupe de fleroxacin-rifampicin que dans le groupe de thérapie standard de vs des patients; P = Conclusions Cette étude suggère qu’un régime oral contenant une fluoroquinolone plus rifampicine peut être efficace pour traiter les infections staphylococciques, permettant une sortie plus tôt de l’hôpital

Les infections staphylococciques sont courantes et représentent un problème thérapeutique important, car des complications bactériennes surviennent fréquemment . Par conséquent, de telles infections nécessitent une prise en charge adéquate et un traitement anti-infectieux très efficace Le traitement actuellement recommandé est un traitement prolongé par pénicilline semi-synthétique ou vancomycine Cependant, ce traitement comporte un risque de complications et des coûts accrus en raison d’hospitalisations prolongées et d’événements indésirables associés à l’utilisation de cathéters intraveineux. Des études antérieures ont démontré l’efficacité du traitement antibiotique par voie orale avec la rifampicine et la ciprofloxacine dans le traitement des infections staphylococciques des corps étrangers implantés. et de l’endocardite droite chez les consommateurs de drogues injectables Bien qu’il soit devenu courant d’utiliser des combinaisons de fluoroquinolones pour le traitement de la staphylococcose par voie orale, seuls quelques essais randomisés ont évalué l’efficacité de ce traitement. egimen pour d’autres populations de patients Des études expérimentales ont montré que les fluoroquinolones plus récentes ont une efficacité anti-staphylococcique équivalente ou même supérieure lorsqu’elles sont associées à la rifampicine, par rapport à la fluoroquinolone en monothérapie La pharmacocinétique de la fléroxacine orale est particulièrement bien comprise. En outre, sa longue demi-vie h permet une administration par voie orale une fois par jour . La fleroxacine est éliminée principalement par clairance rénale, avec ~% -% de la biodisponibilité chez les sujets bactériémiques atteignant presque% et l’interaction avec la rifampicine. Cette étude randomisée a comparé l’efficacité, l’innocuité et la durée du séjour hospitalier chez des patients atteints d’infections à staphylocoques traités par fléroxacine-rifampicine ou par voie parentérale standard, la flucloxacilline ou la vancomycine.

Méthodes

pour une autre forme pendant le traitement pour les femmes, une altération importante de la fonction hépatique, des infections concomitantes à d’autres sites nécessitant des antibiotiques à large spectre, et un traitement avec d’autres antimicrobiens pour & gt; hStudy treatment Les patients hospitalisés ont été randomisés pour recevoir soit la fléroxacine-rifampicine par voie orale soit un traitement parenteral standard flucloxacilline ou vancomycine. Les patients randomisés pour recevoir la fléroxacine mg qd plus la rifampicine mg qd ont reçu un traitement une fois par jour; dans un premier temps, il pourrait être administré par voie intraveineuse pendant h, mais la thérapie parenterale devait être commutée sur la voie orale dès que possible. Flucloxacilline q qid et vancomycine g bid; Avant l’inclusion dans l’étude, les patients des deux groupes de traitement qui nécessitaient une couverture empirique pour les organismes Gram positif jusqu’à la réception des résultats définitifs des tests de sensibilité ont été autorisés à recevoir des agents antistaphylococciques jusqu’à h après. le début de l’infection La durée recommandée du traitement anti-infectieux était la suivante: pour les bactériémies associées à des infections cutanées ou à des bactériémies liées au cathéter, jours; pour la bactériémie associée à des infections profondes, jours; L’évaluation des résultats de l’analyse bactériologique, les signes cliniques et les symptômes de la maladie, ainsi que l’innocuité ont été réalisés au départ, pendant le jour du traitement après le début du traitement, à la fin du traitement et pendant plusieurs mois ± semaine. après la fin du traitement En cas de bactériémie, l’endocardite et les foyers septiques secondaires ont dû être exclus au moyen de tests diagnostiques supplémentaires en cours de suivi. En cas d’évolution clinique compliquée, par exemple bactériémie prolongée, des examens complémentaires avec des tests d’imagerie étaient fortement recommandés. Les tests de sensibilité ont été effectués conformément aux directives du NCCLS en utilisant des techniques de diffusion sur disque. Les CMI de la fléroxacine ont été interprétées comme suit: sensibles, ⩽ μg / mL; et patients résistants ⩾ μg / mLAll ont été surveillés pour des signes de toxicité médicamenteuse et d’événements indésirables La toxicité était probablement liée aux antibiotiques si elle commençait lorsque les médicaments étaient administrés pour la première fois, diminuée après l’arrêt du traitement et n’était pas clairement attribuable aux autres causesAnalyse de l’efficacité Trois populations différentes de patients ont été analysées: la population de patients ITT en intention de traiter, la population de patients cliniquement évaluables et la population de patients microbiologiquement évaluables. La population ITT incluait tous les patients ayant reçu des médicaments pendant au moins h. être cliniquement évaluable si elles répondaient aux critères d’inclusion et ne répondaient à aucun critère d’exclusion, ont reçu des médicaments à l’étude pendant au moins des jours et n’ont pas reçu de traitement antistaphylococcique efficace pour & gt; h avant l’inclusion de l’étude Les patients n’étaient pas cliniquement évaluables pour des raisons telles qu’une durée impropre de traitement non liée à des événements indésirables ou à un échec thérapeutique, un traitement antistaphylococcique concomitant après randomisation ou une incapacité à satisfaire à tous les critères d’entrée prédéfinis. patients ayant subi des mois de suivi avec évaluation de l’éradication bactérienne ou rechute Les variables d’efficacité primaires étaient les résultats cliniques et microbiologiques, qui étaient basés sur la résolution de l’infection à la fin de la période de suivi Les critères d’évaluation clinique étaient les suivants: la guérison a été définie comme étant les signes cliniques et les symptômes présents au départ qui avaient été résolus par l’évaluation clinique finale, et l’échec a été défini comme l’absence d’amélioration ou de détérioration de l’état clinique nécessitant un changement du régime de traitement randomisé. sus Les variables secondaires évaluées étaient la mortalité et la durée d’hospitalisation après la randomisation. Analyse statistique Un échantillon de patients au moins évaluables par groupe de traitement était initialement requis pour montrer l’équivalence de la pathologie. Le calcul a été basé sur un taux de réponse clinique de% en traitement standard, un Δ de%, une puissance de% et un niveau de signification prédéterminé du test. Une analyse intermédiaire effectuée après que les patients ont terminé l’étude a révélé des taux de réponse plus élevés. ont été initialement supposés Pour cette raison, et en raison du recrutement lent des patients, l’analyse finale a été réalisée sur les groupes d’étude regroupés avec au moins des patients par groupe de traitement.Les variables catégorielles ont été comparées par le test Fisher ou le test exact de Fisher. test ou un test non paramétrique, le cas échéant Les risques relatifs et les IC% ont été calculés pour la différence de proportions entre les groupes de traitement

Résultats

Population étudiée Parmi les patients inclus, ont été randomisés pour recevoir fleroxacin-rifampicine, et ont été randomisés pour recevoir la flucloxacilline ou la vancomycine Tous les patients, sauf ceux qui ont reçu des médicaments à l’étude pour & lt; h ont été inclus dans l’analyse ITT Dans la population ITT, les patients ont été assignés à recevoir la fléroxacine-rifampicine, ont reçu la flucloxacilline, et les patients vancomycinés ont eu une allergie à la pénicilline, ont eu un CoNS résistant à la méthicilline et ont souffert de SARM. montré dans la figure Les caractéristiques cliniques et démographiques de base de la population ITT étaient similaires pour les deux groupes de traitement.

Figure Vue largeTélécharger Diagramme et organigramme du statut d’inscription des patients à chaque étape de l’étude, y compris les raisons de l’absence de valeurFigure View largeTélécharger Diagramme et organigramme du statut d’inscription des patients à chaque étape de l’étude, y compris les raisons de non-évaluation

Tableau View largeTélécharger les données cliniques démographiques et de base des patients dans la population en intention de traiter dans une étude comparant la floroxacine-rifampicine à la thérapie parentérale standard flucloxacilline ou vancomycine pour infection staphylococciqueTable View largeTélécharger les caractéristiques cliniques démographiques et de base des patients dans l’intention de traiter La fréquence proportionnelle des diagnostics liés à l’infection et des micro-organismes causaux était similaire dans le tableau des groupes Les principales sources d’infection étaient les bactériémies liées au cathéter chez les patients traités par flétoxacilline ou vancomycine pour une infection staphylococcique. et une infection osseuse et articulaire aiguë chez les patients Une bactériémie secondaire non liée aux cathéters était présente chez les patients Huit patients% dans le groupe fleroxacine-rifampicine et% patients dans le groupe de traitement standard présentaient des signes de sepsis sévère. dysfonctionnement des organes P = Les organismes identifiés étaient S aureus chez les patients et CoNS chez les patients en cas de bactériémie liée au cathéter Dans chaque bras de l’étude, le cas d’infection à SARM et les cas d’infection à CoNS résistante à la méthicilline étaient inclus. la durée moyenne ± ET du traitement antibiotique était de ± jours dans le groupe fléroxacine-rifampicine et ± jours dans le groupe de traitement parenteral standard P = Le passage au régime oral dans le groupe fléroxacine-rifampicine a été fait après une médiane de jour de traitement intraveineux intervalle interquartile, – jours Dans les deux groupes de traitement, la même proportion de patients recevait un traitement antistaphylococcique empirique pendant une période allant jusqu’à l’inclusion. Les antistaphylococciques les plus couramment administrés avant la randomisation étaient l’acide amoxicilline-clavulanique, la flucloxacilline et la vancomycine. proportions de patients qui ont interrompu prématurément la thérapie étaient similaires entre fr Groupes de traitement Dans l’ensemble, les patients% dans le groupe fleroxacine-rifampicine et% dans le groupe de traitement parenteral standard ont abandonné le médicament à l’étude assigné P = Raisons de l’arrêt du traitement à l’étude étaient toxicité médicamenteuse n =; patients dans le groupe fleroxacine-rifampicine et dans le groupe de traitement standard, manque d’efficacité n =; dans le groupe fléroxacine-rifampicine et dans le groupe de traitement standard, violation du protocole n =; dans le groupe fleroxacin-rifampicine et dans le groupe de traitement standard ou la mort n =; L’analyse des taux de réponse dans la population ITT, la population cliniquement évaluable et la population microbiologiquement évaluable ont démontré que la fléroxacine-rifampicine a produit un taux de succès équivalent à celui du traitement standard par voie parentérale. Dans la population des patients cliniquement évaluables n =, le taux de guérison global était de% et%, respectivement, et parmi les microbiologiquement évaluables patients n = avec des données de suivi complètes, il était% et%, respectivement. Un échec bactériologique a été documenté chez les patients du groupe fléroxacine-rifampicine et du groupe de traitement standard. Parmi ces patients, nous avons noté des cas de bactériémies liées au cathéter, notamment CoNS, infections ostéo-articulaires, abcès profonds et cas de bactérie primaire mia Aucun développement de résistance n’a été noté pendant le traitement par la fléroxacine-rifampicine

Tableau View largeTélécharger slideÉvaluation de l’efficacité chez les patients en intention de traiter, cliniquement évaluables, et les populations microbiologiquement évaluables qui ont été assignés pour recevoir la fléroxacine-rifampicine ou un traitement parentéral standard flucloxacilline ou vancomycine pour infection staphylococciqueTable View largeTélécharger slideÉvaluation de l’efficacité chez les patients dans le en intention de traiter, cliniquement évaluable, et les populations microbiologiquement évaluables qui ont été assignés pour recevoir la fléroxacine-rifampicine ou la thérapie parenterale standard flucloxacillin ou vancomycin pour l’infection staphylococcalSimilar des échecs cliniques et bactériologiques après les infections de S aureus ont été documentés dans chaque tableau de groupe En particulier, les proportions d’échec documenté sur le plan microbiologique après une bactériémie à S aureus liée au cathéter ou primaire [%] chez des patients du groupe fléroxacine-rifampicine vs [%] des patients du groupe de traitement standard; P = et l’infection ostéo-articulaire [%] dans le groupe fléroxacine-rifampicine vs [%] dans le groupe de traitement standard; P = étaient comparables entre les groupes

Tableau View largeDownload slideCure les taux chez les patients dans les populations cliniquement n = et microbiologiquement n = évaluables assignés à la floroxacine-rifampicine ou à la thérapie parentérale standard flucloxacilline ou vancomycine pour l’infection staphylococcique, selon le pathogène et le site d’infection. n = et microbiologiquement n = populations évaluables assignées à la floroxacine-rifampicine ou à la thérapie parentérale standard flucloxacilline ou vancomycine pour l’infection staphylococcique, selon l’agent pathogène et le site d’infection Variables secondaires Trois patients% dans le groupe recevant la fléroxacine-rifampicine et les patients% dans le traitement standard groupe est mort risque relatif,; % CI, -; P = La durée médiane de séjour à l’hôpital après l’inclusion de l’étude était jours écart interquartile, – jours dans le groupe fleroxacin-rifampicine et jours intervalle interquartile, – jours dans le groupe de traitement standard P = Sécurité et tolérabilité Nous avons enregistré les événements indésirables chez les patients dans la fléroxacine groupe de -rrifampicine et dans le groupe de traitement standard; P = Plus d’événements indésirables probablement liés au médicament à l’étude ont été rapportés dans le groupe traité par fléroxacine-rifampicine vs des patients; P = Sept patients% dans ce groupe ont eu des événements indésirables légers qui étaient probablement liés à l’étude. Les patients avaient des symptômes gastro-intestinaux, avaient des taux de transaminases accrus et étaient photosensibles, comparés au patient% du groupe de traitement standard ayant une leucocytose temporairement réduite. Les patients avaient des effets indésirables modérés ou sévères dans le groupe traité par fléroxacine-rifampicine. Ils présentaient des symptômes du SNC avec hallucinations et insomnie, des hépatites et des symptômes gastro-intestinaux. Six patients ont dû arrêter le traitement en raison de leur toxicité. et étaient liés à l’hépatite à la rifampicine Dans le groupe de traitement standard, les patients présentant une éruption cutanée et une néphrite ont dû arrêter le traitement à cause de la toxicité.

Discussion

Les rares études publiées sur l’association des fluoroquinolones et de la rifampicine ont rapporté des résultats généralement favorables chez les patients présentant une endocardite droite ou des infections ostéo-articulaires [-,] Senneville et al ont étudié des patients souffrant d’ostéomyélite diabétique traitée par ofloxacine En outre, les combinaisons fluoroquinolone-rifampicine ont été utilisées avec succès pour le traitement d’autres types d’infections, par exemple, la lèpre, la brucellose et la péritonite dues à la dialyse péritonéale continue ambulatoire [- ] Enfin, une association ciprofloxacine-rifampicine a été proposée pour la prévention des infections chez les patients neutropéniques; Cependant, ce traitement n’améliore pas l’efficacité de la prophylaxie antibactérienne et augmente l’apparition des effets secondaires L’incidence de la toxicité médicamenteuse était plus élevée dans le groupe recevant la fléroxacine-rifampicine La fleroxacine partage les effets cutanés phototoxiques observés avec d’autres fluoroquinolones produisant des concentrations plasmatiques comparables. La neurotoxicité était une autre caractéristique frappante du régime contenant de la fléroxacine, limitant son utilisation chez plusieurs patients. Dans des expériences précédentes, la fléroxacine a montré des effets indésirables dose-dépendants sur le SNC, entraînant de l’insomnie et des cauchemars . Par exemple, la moxifloxacine avec une excellente activité antistaphylococcique présente une neurotoxicité plus faible et peut être une alternative intéressante La surexploitation de la fluoroquinolone est devenue une préoccupation majeure , car les taux de résistance aux fluoroquinolones ont augmenté dans de nombreux pays. maintenant résistant aux fluoroquinolones, li en citant leur utilité pour la pratique clinique Cependant, la plupart des souches de SARM acquises dans la communauté sont toujours sensibles aux associations fluoroquinolone-rifampicine; ainsi, ils peuvent être considérés comme des alternatives aux agents disponibles par voie orale comme la clindamycine, le triméthoprime-sulfaméthoxazole ou le linézolide. Il est clair que les schémas de susceptibilité locaux et individuels doivent être pris en compte avant de promouvoir les associations fluoroquinolones pour les infections à S. aureus. avec une faible incidence de staphylocoques multirésistants, une proportion significative de patients atteints d’infections à S. aureus peut encore bénéficier de cette association thérapeutique Dans les situations de forte prévalence de staphylocoques résistants aux fluoroquinolones, d’autres associations médicamenteuses contenant de la rifampicine doivent être étudiées Plusieurs études ont démontré la propension de S aureus à développer une résistance à la fluoroquinolone en monothérapie Nous avons noté l’absence de résistance au traitement par la floroxacine-rifampicine. Cette observation est en accord avec celle d’une étude expérimentale comparant la pefloxacine seule à la péfloxaci En revanche, la résistance à la ciprofloxacine pendant le traitement par la ciprofloxacine-rifampicine pour la colonisation par le SARM a été rapportée . Cependant, dans cette étude, les patients atteints d’isolats de MRSA résistants à la ciprofloxacine n’ont jamais été traités par de la sclérophtaline. D’abord, à notre connaissance, il s’agit de l’essai clinique le plus important d’une association orale de fluoroquinolone et de rifampicine chez des patients atteints d’infections à staphylocoques. Deuxièmement, nous avons inclus une population hétérogène de patients dans le groupe traité par fluoroquinolone-rifampicine. notre essai, représentant le spectre des infections staphylococciques que les cliniciens sont susceptibles de rencontrer dans la pratique clinique Enfin, nous avons effectué un suivi prolongé pour exclure les complications bactériennes tardives Néanmoins, les limites de l’étude méritent d’être prises en considération Premièrement, la fléroxacine n’est pas disponible pays et les États-Unis Cependant, o Nos données sur l’efficacité antistaphylococcique de la fléroxacine-rifampicine sont pertinentes et devraient également être valables pour les fluoroquinolones plus récentes, comme la moxifloxacine ou la gatifloxacine Deuxièmement, le sous-groupe de patients présentant une bactériémie liée aux cathéters était trop petit pour fournir une réponse adéquate. évaluation statistique de l’efficacité du traitement par la fléroxacine-rifampicine dans ce type spécifique d’infection Par conséquent, l’évaluation globale de l’efficacité a été réalisée sur les groupes d’étude regroupés. En résumé, cette étude suggère qu’un traitement oral contenant de la fléroxacine-rifampicine pourrait être efficace pour traiter les infections staphylococciques Bien que la tolérance ait été un facteur limitant pour plusieurs patients, les patients recevant la fléroxacine-rifampicine ont rapidement abandonné le traitement par voie intraveineuse et ont reçu leur congé plus tôt que les patients recevant un traitement parentéral standard. Les décisions concernant le traitement des infections staphylococciques devraient tenir compte non seulement la toxicité, la santé ca re coûts, et la sélection potentielle de micro-organismes résistants aux antibiotiques

Membres du groupe d’étude

Le groupe d’étude suisse sur les staphylocoques est composé des auteurs et des enquêteurs suivants: Christian Chuard Fribourg, Ferenc Follath Zurich, Jorge Garbino Genève, Bernard Hirschel Genève, Stéphane Hulliger Genève, Didier Pittet Genève, Claude Regamey Fribourg, Christian Ruef Zurich, Olivier Rutschmann Genève, Hugo Sax Genève et Heinz Schaad Bern

Reconnaissance

Nous remercions Mike Pickering pour la gestion et l’analyse préliminaire des données