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Contexte La présence des molécules d’adhésion molécule d’adhésion intercellulaire – ICAM – et de la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire soluble – VCAM – est associée à un risque élevé de maladie cardiovasculaire Les sujets atteints du virus de l’immunodéficience humaine VIH présentent de multiples facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des taux élevés de lipides sériques Méthodes Cette étude a évalué les variables associées aux niveaux élevés de molécules d’adhésion dans cette population de patients. Méthodes Les taux sériques d’ICAM et de VCAM ont été évalués chez des sujets sans infection par le VIH et chez des sujets infectés par le VIH. ont indiqué une relation significative entre la concentration de GIZC et d’autres variables, y compris le nombre de cellules CD, la charge virale VIH, la sensibilité à l’insuline et le taux de lipides sériques. – et VCAM- Pe analyse de corrélation d’incendies a révélé des associations significatives entre ICAM- et VCAM- et sensibilité à l’insuline, taux de lipides plasmatiques, et présence de récepteurs solubles de type nectose tumorale-α sTNFR Avec modélisation par régression multiple pour contrôler l’interdépendance, seul sTNFR, un marqueur d’inflammation , était un prédicteur indépendant des niveaux de ICAM et de VCAM. Conclusions L’étude suggère que de nombreuses variables associées aux niveaux ICAM et VCAM peuvent être liées à leur impact sur l’inflammation

Bien que les schémas antirétroviraux actuels aient diminué la mortalité et la morbidité associées à l’infection VIH, les anomalies métaboliques, y compris la dyslipidémie, l’insulino-résistance et les altérations de la distribution des graisses corporelles, par exemple les tissus adipeux viscéraux et / ou les tissus adipeux La lipodystrophie associée au VIH ou la lipodystrophie, maintenant préoccupante L’étiologie de ce syndrome métabolique est inconnue, bien qu’un certain nombre de facteurs contribuent indubitablement. Les composantes du syndrome métabolique associé à l’infection par le VIH-insulinorésistance, adiposité viscérale et dyslipidémie-sont tous les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et de risque accru de maladie cardiovasculaire ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH L’augmentation du risque de maladie cardiovasculaire a également été confirmée par des études démontrant à la fois un taux accru de coronaropathie taux accru d’infarctus du myocarde Patients porteurs du VIH Un risque accru de maladie cardiovasculaire a également été associé à des taux circulants élevés de molécules d’adhésion libérées par l’endothélium vasculaire: molécule d’adhésion intercellulaire soluble – ICAM – et molécule d’adhésion vasculaire – VCAM – chez les individus apparemment en bonne santé et chez les Les niveaux circulants de ces molécules d’adhésion ont également été évalués chez des patients atteints de VIH. Une élévation des taux de marqueurs dérivés de cellules endothéliales, tels que l’antigène du facteur de von Willebrand et la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire soluble, a été rapportée. Plus récemment, de Larranaga et al ont démontré que, même lorsque le HAART entraîne une réduction de la charge virale et une augmentation du nombre de cellules CD, Les patients infectés par le VIH ont toujours des niveaux élevés de marqueurs endothéliaux. Les niveaux de ces marqueurs étaient e également plus élevé chez les patients ayant une lipodystrophie associée au VIH que chez ceux qui recevaient un HAART sans lipo-dystrophie associée au VIHNous avons précédemment démontré que les composants du syndrome métabolique associé au VIH-résistance à l’insuline et la perte de La présente étude sur les sujets a été entreprise pour déterminer si un autre facteur de risque de maladies cardiovasculaires – des taux élevés de VCAM et d’ICAM – était également lié à l’inflammation.

Sujets et méthodes

Trente-et-un individus sans sujet VIH et sujets infectés par le VIH ont participé à cette étude Tous les sujets de l’étude étaient exempts de maladie aiguë pendant les mois précédant leur participation à l’étude, et les sujets infectés par le VIH n’avaient pas changé de médicaments antirétroviraux mois Sujets atteints de diabète de diabète à jeun niveau de glucose à jeun, & gt; mg / dL ont été exclus de l’étude L’étude a été approuvée par le Comité de recherche sur les sujets humains du Centre médical universitaire de l’Université d’État de New York à Stony Brook, et tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit. Les sujets ont jeûné pendant la nuit, après une collation à: pm Des échantillons de sang veineux ont été prélevés le matin suivant entre: et: matin pour la détermination des lipoprotéines HDL de haute densité et du cholestérol LDL des lipoprotéines de basse densité, Les niveaux de triglycérides ont été évalués à l’aide d’un test colorimétrique automatisé basé sur l’oxydation des lipoprotéines lipases. Méthode modulaire GPO-PAP de Roche; Roche Le taux de cholestérol HDL a été déterminé à l’aide d’un essai de cholestérol-estérase et de cholestérol oxydase couplé, colorimétrique, Roche Modular, HDL-Cplus, deuxième génération; Roche et le taux de cholestérol LDL a été calculé sur la base de la différence entre le taux de cholestérol HDL et le taux de cholestérol total. Le nombre de cellules CD et le fardeau viral ont également été déterminés par le département de chimie clinique. La charge virale a été déterminée par PCR. Les échantillons de sang obtenus pour l’évaluation de VCAM-, ICAM- et de récepteurs solubles de type TNF-α sTNFR ont été immédiatement refroidis sur de la glace, centrifugés à ° C et stockés à – ° C jusqu’à analyse. Les molécules d’adhésion ICAM- et VCAM- ont été dosées par ELISA dans des échantillons de sérum. Le taux de sTNFR a été dosé par immunodosage à sensibilité amplifiée par enzyme. EASIA Tous les kits de dosage ont été obtenus auprès de Biosource. La sensibilité internationale à l’insuline a été évaluée par la technique de clamp euglycémique hyperinsulinémique Les relations négatives entre la sensibilité à l’insuline et la graisse des membres et sTNFR [La masse grasse corporelle a été évaluée par absorptiométrie à rayons X à double énergie, comme décrit ailleurs Le pourcentage de graisse corporelle présente dans les membres a été calculé comme la proportion de graisse corporelle par rapport au total des membres. Le test de Shapiro-Wilks a été réalisé pour évaluer la normalité de la distribution de chaque variable. La transformation du logarithme a été effectuée pour toutes les variables non distribuées normalement. Les analyses univariées des variables entre sujets témoins et sujets infectés par le VIH ont été réalisées avec Test t de Student Les coefficients de corrélation de Pearson ont été déterminés pour plusieurs variables. Les données ont également été analysées avec un modèle de régression multivariée dans le logiciel SAS, version SAS Institute La signification statistique a été déterminée avec des tests terminés et P values ​​& lt; ont été considérés comme statistiquement significatifs Sauf indication contraire, les données sont exprimées en moyennes ± SEM

Résultats

Les sujets infectés ont un indice de masse corporelle plus élevé calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, bien que la différence moyenne pas atteint la signification statistique P = Comme indiqué précédemment, les sujets infectés par le VIH présentaient une proportion significativement plus faible de graisse corporelle dans les membres calculée comme le niveau de graisse dans les membres divisé par le niveau de graisse corporelle totale et exprimée en pourcentage que les sujets témoins Bien que la graisse corporelle soit répartie entre les membres et le tronc, la même signification statistique peut être attribuée au pourcentage calculé de graisse du tronc calculé comme le niveau de graisse corporelle. la graisse dans le tronc divisé par le niveau de graisse corporelle totale et exprimée en pourcentage du pourcentage de graisse des membres Sensibilité à l’insuline était significative P & lt ;, les niveaux de triglycérides sériques étaient plus élevés P & lt ;, et les niveaux de cholestérol HDL étaient plus faibles P & lt; Chez les sujets infectés par le VIH, les patients infectés par le VIH et les sujets témoins ne différaient pas significativement en ce qui concerne les taux de cholestérol LDL, bien que les sujets infectés par le VIH présentaient des taux élevés de triglycérides empêchant la mesure du taux de cholestérol LDL.

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques des sujets séropositifs pour le VIH et des sujets séronégatifs pour le VIHTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des sujets séropositifs pour le VIH et sujets séronégatifs pour le VIHDans le groupe VIH, il y avait des sujets qui prenaient des inhibiteurs de protéase au moment de l’étude. Au moment de l’étude, les IP avaient déjà pris des inhibiteurs de protéase. Vingt-quatre sujets% prenaient des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTIs, et tous les sujets, sauf les%, prenaient des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTIs Quatre sujets ne prenaient aucun antirétroviral à la fois de l’étude, bien que de ces sujets avaient déjà pris des IP, de sorte que seul le sujet était naïf en ce qui concerne la thérapie antirétrovirale. Les concentrations de sTNFR du sérum étaient significativement plus élevées P & lt; Chez les patients infectés par le VIH, les concentrations sériques d’ICAM et de VCAM ont également été élevées chez les sujets infectés par le VIH, par rapport aux sujets témoins séronégatifs pour le VIH.

Tableau View largeTélécharger Plasma Concentrations de récepteurs solubles de type TNF-α sTNFR, molécule d’adhésion intercellulaire soluble-ICAM-, et molécule d’adhésion vasculaire- VCAM-Table View largeTéléchargementPlasma Concentrations de récepteurs solubles de type TNF-α sTNFR, molécule d’adhésion intercellulaire soluble- ICAM-, et la molécule d’adhésion vasculaire- VCAM-Parce que plusieurs variables n’étaient pas distribuées normalement, les données ont été transformées en tableau des logs naturels. Pour chacun des modèles de régression linéaire simple, le logarithme naturel de ICAM- était la variable dépendante, et le tableau des variables Les corrélations de Pearson sont données dans le tableau pour les tailles d’échantillon allant des patients à cause des données manquantes pour certains patients. Pour PI et NRTI, la corrélation point-bisérial a été utilisée car les variables sont dichotomiques En analyse univariée, variables ont été identifiés comme ayant des relations significatives avec le niveau ICAM: niveau VCAM, insuline sensi En analyse multivariée, les algorithmes de régression pas à pas déterminés à l’aide du logiciel SAS ont identifié le log de sTNFR et le log de VCAM- comme seuls prédicteurs indépendants. de niveau ICAM Le modèle final, avec seulement le log de sTNFR P ​​& lt; et le journal de VCAM-P = en tant que prédicteurs du journal de ICAM r =, démontré des résidus distribués normalement, de manière identique et indépendamment

Table View largeTélécharger les corrélations entre le logarithme de la molécule d’adhésion intercellulaire soluble dans les spécimens de sérum et d’autres prédicteursTable View largeTélécharger diapositivesPearson entre le log de la molécule d’adhésion intercellulaire soluble – concentration dans les échantillons sériques et d’autres prédicteursLa relation entre le taux sTNFR sérique et la concentration ICAM r =; P & lt; est montré sur la figure, et la relation des concentrations sériques de sTNFR et VCAM- r =; P & lt; est représenté sur la figure Les concentrations sériques de ICAM et de VCAM sont également liées r =; P & lt ;, comme le montre la figure

Figure Vue largeDownload slideRelation du type de récepteur soluble pour TNF-α sTNFR avec la molécule d’adhésion intercellulaire soluble-ICAM- chez les sujets infectés par le VIH La figure montre la régression linéaire de la concentration de sTNFR avec ICAM- chez les sujets infectés par le VIH ▪ et dans le VIH sujets de contrôle séronégatifs; r =; La figure montre la régression linéaire de la concentration de sTNFR avec des patients ICAM- avec une maladie VIH. La figure montre la régression linéaire de la concentration de sTNFR avec des sujets infectés par le VIH. chez les sujets témoins séronégatifs pour le VIH •; r =; P & lt;

La figure montre la régression linéaire de la concentration de sTNFR avec VCAM- chez les sujets infectés par le VIH ▪ et chez les sujets séropositifs pour le VIH. sujets témoins séronégatifs •; r =; P & lt; Figure View largeDownload slideLa relation entre le type de récepteur soluble pour TNF-α sTNFR et la molécule d’adhésion vasculaire – VCAM- chez les sujets infectés par le VIH La figure montre la régression linéaire de la concentration de sTNFR avec VCAM- chez les sujets infectés par le VIH grippe aviaire. Sujets de contrôle VIH-séronégatifs •; r =; P & lt;

La figure montre la régression linéaire de la concentration de ICAM- avec VCAM- chez les sujets infectés par le VIH et chez les sujets séropositifs pour le VIH. sujets témoins séronégatifs •; r =; P & lt; La figure montre la régression linéaire de la concentration de ICAM- avec VCAM- chez les sujets infectés par le VIH et chez les sujets séropositifs pour le VIH. sujets témoins séronégatifs •; r =; P & lt;

Discussion

Des études antérieures , mais l’impact de l’inflammation sur d’autres variables, telles que la résistance à l’insuline et les changements dans la distribution des graisses, peut servir de paradigme pour unifier un certain nombre d’observations disparates. Nous avons montré que les altérations de la distribution des graisses dans les sujets infectés par le VIH sont également liées à l’inflammation D’autres études ont suggéré que l’utilisation de HAART a conduit à une diminution du risque de maladie coronarienne chez les sujets infectés par le VIH. concentrations de molécules d’adhésion circulantes, comparées aux données des personnes infectées par le VIH qui étaient naïves , suggérant qu’un traitement médicamenteux pourrait améliorer la fonction des cellules endothéliales. D’autres études ont toutefois suggéré que les médicaments antirétroviraux avaient un impact négatif sur l’endothélium. le traitement avec les IP a été associé à des lésions des cellules endothéliales, mais il en a été de même pour les INNTI Il est également important de comparer les effets des traitements médicamenteux sur l’inflammation. Les schémas thérapeutiques qui réduisent l’inflammation peuvent également être associés à une réduction des taux d’adhésion circulants. Par ailleurs, la dyslipidémie est associée à une augmentation de la circulation des molécules d’adhésion endothéliales L’utilisation des IP est également associée à une élévation des taux sériques de lipides , et Friis-Moller et coll. L’utilisation de NNRTI a entraîné un profil lipidique qui indiquait un risque cardiovasculaire accru. Ces études ont montré que ces effets sur les taux de lipides dans la maladie VIH peuvent être médiés par l’inflammation [Grunfeld et coll.], qui ont démontré une dyslipidémie chez les sujets infectés par le VIH. avec l’upregulation du système TNF L’importance de l’inflammation dans les niveaux élevés de molécules d’adhésion est également suggérée L’obésité a été associée à des taux élevés d’ICAM-, par rapport aux taux chez les sujets non obèses , et des réductions des taux d’ICAM ont été observées avec une perte de poids due à une restriction calorique Comme les sujets infectés par le VIH. étude, les taux d’ICAM chez les sujets obèses étaient associés à l’insulinorésistance et à l’activation du système TNF-α. Cependant, tous les facteurs potentiels qui pourraient avoir un impact sur l’inflammation, par exemple le tabagisme, n’ont pas été évalués. Des formes solubles de molécules d’adhésion, telles que ICAM- et VCAM-, sont présentes dans la circulation et ont été utilisées comme marqueurs de maladies cardiovasculaires chez des sujets sans maladie VIH Bien que la présente étude ne soit qu’une petite étude, elle suggère que une étude plus vaste serait utile pour justifier le rôle de l’inflammation dans les maladies cardiovasculaires associées à la maladie VIH Une étude longitudinale de la maladie cardiovasculaire qui observe précédemment Le traitement par des médicaments antirétroviraux confirmerait l’hypothèse selon laquelle l’inflammation est responsable des niveaux accrus de molécules d’adhésion, qui indiquent un risque accru de maladie cardiovasculaire chez les sujets infectés par le VIH Autres paramètres de la maladie, comme la durée de la maladie, nadir Le nombre de cellules CD pourrait également être étudié pour déterminer les effets sur les niveaux de molécules d’adhésion et sur les maladies cardiovasculaires et pour déterminer si ces effets sont indépendants des effets sur l’inflammation. En plus des paramètres liés à la maladie et au traitement, les personnes infectées par le VIH sont également sensibles aux multiples paramètres qui ont un impact sur le risque de maladie cardiovasculaire observé chez les personnes non infectées par le VIH, facteurs qui ont également un impact sur l’inflammation, comme le tabagisme ; la qualité de l’alimentation , y compris la consommation d’acides gras trans et d’antioxydants ; niveau d’activité physique ; et polymorphismes génétiques Ce que la présente étude suggère, c’est que les futures études sur les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire doivent considérer dans quelle mesure ces facteurs présentent un risque indépendant de leur effet sur l’inflammation. chez les patients infectés par le VIH suite à l’augmentation du nombre de CD et à la réduction des charges virales, cette amélioration de la progression de la maladie s’accompagne d’un risque accru de maladies cardiovasculaires. Des marqueurs tels que la concentration ICAM et VCAM peuvent aider à identifier les patients Maladie Mais surtout, les marqueurs de l’inflammation, tels que sTNFR, peuvent être utilisés pour identifier les patients les plus à risque de développer une maladie cardiovasculaire. Par conséquent, à l’ère du HAART, tous les patients infectés par le VIH doivent être évalués pour les maladies cardiovasculaires, et si de tels facteurs sont présents, les plans visant à modifier ces facteurs de Les réductions d’inflammation doivent être considérées

Remerciements

Nous reconnaissons l’aide du Dr Mark Kaplan du Département des maladies infectieuses de l’Hôpital universitaire de North Shore et du Dr Roy Steigbigel de Stony Brook pour le recrutement de sujets de leur pratique clinique. Nous remercions également le personnel infirmier du Centre de recherche clinique générale pour son travail méticuleux. Ce protocole L’assistance technique minutieuse de GuiQin Yu est grandement appréciée, de même que l’aide des Docteurs Joshua Feiner et Robert Ferris pour la préparation du manuscrit. Soutien financier des Instituts Nationaux de la Santé à MCG et MO RR, qui soutient le Centre de Recherche Clinique Général Stony Brook et l’Empire Clinical Research Investigators Programme Prix aux conflits d’intérêts MMMPotential Tous les auteurs: aucun conflit