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Nous décrivons un cas unique de mononucléose infectieuse fulminante et de réactivation récurrente du virus Epstein-Barr chez un adolescent. Des dosages détaillés de l’immunité des lymphocytes T spécifiques au virus Epstein-Barr ont révélé des anomalies de la voie de signalisation du récepteur cellulaire T caractérisées par un manque d’interleukine. Expression du CD, qui peut avoir contribué à son évolution clinique La greffe de cellules souches allogéniques a inversé le phénotype clinique et de laboratoire

malnutrition, perte de poids et diarrhée aqueuse profuse L’histoire antérieure était sans particularité et il n’y avait pas d’antécédents familiaux d’auto-immunité. Des biopsies multiples de l’antre gastrique et de l’intestin ont montré un infiltrat lymphocytaire dans la lamina propria, avec atrophie villositaire sévère de l’intestin grêle. Les caractéristiques étaient celles d’une colite active érosive focale, qui étaient atypiques pour une maladie intestinale inflammatoire chronique, une colite microscopique ou une colite collagène. Il n’y avait aucune évidence d’étiologie infectieuse déterminée par examen histologique ou culture de selles. Les résultats des tests endomysiaux, pariétaux gastriques, les autoanticorps musculaires, antinucléaires et antithyroïdiens étaient négatifs. Le sang périphérique montrait un nombre de lymphocytes d’imes; cellules / L gamme normale, – imes; cellules / L mais essentiellement des pourcentages de lymphocytes T, NK et B normaux Le rapport des cellules CD aux cellules CD était normal. – Le niveau d’immunoglobuline IgG totale était de g / L dans la gamme normale, – avec une IgG de sous-classe IgG réduite. , un niveau d’IgA de g / L gamme normale, – g / L, et un niveau d’IgM de g / L gamme normale, – g / L réponses des anticorps aux vaccins diphtérie, le tétanos et Haemophilus influenzae B HIB étaient présents mais réduits Les symptômes cliniques ne répondaient pas à un régime sans gluten et un diagnostic de présomption d’entéropathie auto-immune indéterminée a été fait. Le gain de poids et la normalisation des mouvements intestinaux ont été observés avec l’immunosuppression à la cyclosporine et à la prednisolone. la croissance et le développement étaient normaux Le patient ne présentait aucune autre symptomatologie auto-immune, à l’exception d’un eczéma léger des mains et des pieds. Son état clinique est resté stable, à l’exception d’une poussée secondaire secondaire à une H luenzae B infection des voies respiratoires supérieures et une infection cutanée à Staphylococcus aureus qui se sont résorbés avec un traitement antibiotique et une dose accrue de tacrolimus. À l’âge de plusieurs années, la patiente présentait une lymphadentite cervicale, de la fièvre, des maux de gorge et une hépatosplénomégalie. Les résultats des dosages des anticorps IgG et IgM anti-EBV et cytomégalovirus et du test monospot étaient négatifs, mais les taux circulants d’ADN EBV étaient élevés. Un comptage sanguin complet a révélé un pourcentage de cellules CD lymphocytose atypique,%; rapport des CD aux cellules CD, côlon; Pourcentage de cellules NK,% [plage normale,% -%]; La biopsie du ganglion lymphatique μ% A a montré un infiltrat de cellules T% avec des lymphocytes B blastoïdes dispersés positifs pour l’ARN codé par EBV par hybridation in situ et protéine membranaire latente. Elle a eu une évolution clinique agressive, incluant fièvre, pancytopénie, splénomégalie, et coagulation intravasculaire disséminée La biopsie de la moelle osseuse a révélé une hémophagocytose dans la moelle osseuse des précurseurs érythroïdes, leucocytaires et plaquettaires avec une cytogénétique normale thérapeutique. Les symptômes étaient sensibles à la corticothérapie à forte dose et au soutien hémostatique Entre l’âge et l’âge, elle présentait plusieurs épisodes de pneumonie bactérienne sévère, y compris la pneumonie due à Pseudomonas aeruginosa et S aureus méthicillinorésistantes Ces complications ont été compliquées par hépatosplénomégalie, élévation des enzymes hépatiques, cytopénies trilignes et lymphocytose lymphocytaire T atypique. Nombre normal de cellules NK Elle a eu un épisode de méningoencéphalite avec un ADN détectable EBV dans le liquide céphalo-rachidien. échantillons, nécessitant un c intensif L’autorisation a été fournie pour d’autres examens de laboratoire. Des échantillons de sang obtenus et des mois avant la transplantation pendant la virémie EBV et pendant que le patient ne recevait pas de tacrolimus ont montré une cytotoxicité CD spécifique au peptide EBV ex vivo. Activité lymphocytaire T par dosage de libération de chrome; Les épisodes ont été traités avec succès avec des antibiotiques, des antiviraux et l’arrêt de l’immunosuppression. Entre les épisodes, les caractéristiques se résolvaient et le tacrolimus recommençait car le patient présentait maintenant des lymphocytes B circulants absents et une hypogammaglobulinémie profonde. , elle a reçu l’immunoglobuline intraveineuse mensuelle en temps réel de la réaction en chaîne de la polymérase de transcription inverse RT-PCR a révélé une réduction frappante dans les niveaux basaux de CD l’IL-récepteur lpha; transcriptase chaîne et IL- dans les cellules mononucléaires du sang périphérique du patient Figure A qui ne sont pas associées à des anomalies de séquence du gène IL- ou CD L’absence de CD a été confirmée par cytométrie de flux Figure B Ajout de doses modestes d’IL- exogène Expression de gène IL- et expression de surface CD dans des cellules T CD cultivées in vitro Figure B, confirmant la voie de signalisation en aval de IL- était intact NFAT- un régulateur de IL- expression du gène de transcription n’a pas été réduit Tregs CDFOXP cellules T étaient%, modestement inférieur à la plage normale de% -% [moyenne,%], et les régions promotrices codantes et proximales du FOXP étaient normales

la protéine adaptatrice signalant la molécule d’activation des lymphocytes [SLAM] par les récepteurs de la famille SLAM exprimée sur les lymphocytes T Bien que la stimulation des récepteurs des lymphocytes T entraîne une production normale d’IL- et d’interféronamma, des lymphocytes T cytotoxiques CD déficients en SAP En revanche, nous avons trouvé des lignées de lymphocytes T cytotoxiques CD spécifiques de peptides cultivées in vitro ont montré des niveaux élevés de lyse des cibles sensibilisées par EBV, et l’analyse des séquences a révélé un gène SAP normal région codante et promoteur, et expression génique normale de SAP, SLAM et B- un membre de la famille SLAM par RT-PCR en temps réel. L’épisode FIM a suivi le contact avec un nouveau partenaire et serait épidémiologiquement cohérent avec une infection primaire EBV. pas associé à des anticorps anti-EBV détectables Cela a probablement contribué à sa présentation potentiellement mortelle Le patient a continué à avoir HPS, qui est caractéristique Nous pensons que l’absence d’expression CD de base a compromis la capacité de IL- à conduire les Treg à proliférer et à limiter la réponse lymphocytaire T cytotoxique CD spécifique à EBV observée. Bien qu’un tel scénario ait été montré dans la mononucléose infectieuse , l’explication alternative est que l’activité lymphocytaire T cytotoxique CD spécifique à EBV ex vivo a été entraînée par la virémie indépendamment de l’expression CD réduite. La HPS familiale survient habituellement au cours de la première année de vie. dans le contexte de l’entérite auto-immune Des résultats typiques incluent des antécédents familiaux, des taux élevés de CD solubles et une lyse altérée des cellules B autologues infectées par EBV Deux cas de déficience en CD sont décrits chez les enfants présentant une auto-immunité légèrement CDFOXPTregs réduite. En outre, il y avait une sensibilité accrue aux infections récurrentes par le virus de l’herpès Un patient avait Hyperplasie lymphoïde EBV-positive mais le tableau clinique était autrement distinct de la nôtre et, spécifiquement, n’était pas associé à la pathologie EBV potentiellement mortelle ou à la réactivation EBV récurrente. Dans le déficit en CD, les réponses prolifératives CDT nettement réduites pourraient être restaurées avec haute dose. IU / mL exogène IL-, très probablement par la signalisation via le récepteur IL- amma; eta et; De même, nous avons observé que des cellules CDT totales exogènes activées par IL ont proliféré in vitro. Cependant, cela n’a nécessité que des UI / mL pour induire la prolifération, très probablement en raison de la signalisation IL via l’lpha régulé à la hausse; chaîne CD SCID est une forme sévère d’immunodéficience héréditaire se présentant dans l’enfance La plupart des cas sont récessifs liés à l’X en raison de mutations dans le récepteur IL-récepteur amma; -chain IL-R amma; La candidose récidivante, les infections de l’oreille et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii sont fréquentes. En contraste avec nos observations, en IL-R amma; -mutated SCID, la prolifération des lymphocytes T -doses d’IL exogène-, complexe de liaison NFAT défectueux a abouti à une image clinique SCID-like y compris le zona généralisé et hypogammaglobulinémie mais pas FIM Ce cas a été caractérisé par une production de cytokines défectueuse qui n’a pas été restaurée par ionomycine / phorbol -myristate -acétate Nos études ont révélé un défaut de signalisation des récepteurs des lymphocytes T qui entraînait une altération de la sécrétion des cytokines et l’expression des CD. Le défaut sous-jacent à ces observations n’a pas pu être élucidé. Les événements de signalisation évoqués suite aux interactions peptide récepteur-cellule T sont complexes et nombreux. la disponibilité des échantillons de patients a limité notre capacité à délimiter précisément la causa l défaut Après la reconnaissance du peptide viral par le récepteur des lymphocytes T, une cascade de signalisation est initiée par le complexe CD-récepteur Bien que les défauts dans les CD eta; ont été associées à des anomalies des lymphocytes T , ces rares cas sont associés à des taux réduits de récepteurs des lymphocytes T CD, à des lymphocytes B et des immunoglobulines élevées et à des lpha réduits; eta; -T complexes de récepteur cellulaire, dont aucun n’a été observé chez ce patient Un scénario plus probable placerait le défaut en aval du CD eta; Il est tout à fait possible qu’un défaut commun justifie l’absence de réponses d’anticorps et l’anomalie des récepteurs des lymphocytes T Bien que des mutations de CD et de son ligand aient été associées à des interactions IgM élevées et des lymphocytes T anormaux, les taux normaux d’IgG et d’IgA Cette anomalie particulière est moins probable Notre patiente souffrait d’un dérèglement immunitaire avec des caractéristiques cliniques d’immunodéficience et d’auto-immunité, compliquées d’infections potentiellement mortelles Nous décrivons comment les tests fonctionnels de l’immunité des lymphocytes T spécifiques à l’EBV peuvent être diagnostiqués abouti à l’abolition du phénotype clinique et immunologique et est une option thérapeutique valide

Remerciements

Le laboratoire d’immuno-hématologie clinique est financé par le NHMRC Australie, la Fondation de la Leucémie du Queensland, le Cancer Council of Queensland et le Queensland Smart State. Nous sommes redevables à tout le personnel médical et infirmier impliqué dans les soins de ce patient. Tous les auteurs: pas de conflits