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L’hypothèse de la fenêtre de sélection mutante postule que, pour chaque combinaison antimicrobienne-pathogène, il existe une plage de concentration antimicrobienne dans laquelle l’amplification sélective des mutants pharmacorésistants à une seule étape se produit. Cette hypothèse suggère une stratégie de dosage antimutant qui est liée à la limite supérieure du fenêtre de sélection: la concentration de prévention des mutants Les corrélations sont décrites entre la concentration de prévention des mutants – un paramètre statique mesuré avec des plaques de gélose – et les concentrations fluctuantes de médicaments qui limitent l’amplification mutante in vitro et chez les animaux. augmente, rendant la suppression de chaque mutant successif de plus en plus difficile Pour les agents qui tuent des mutants pharmacorésistants d’une manière dépendante de la concentration du médicament, l’utilisation de la zone sous la valeur de la courbe de concentration en médicament est divisée par la valeur du mutant concentration de prévention est suggéré comme un inde La nécessité de tels régimes est soulignée par un exemple clinique dans lequel l’acquisition de la résistance aux médicaments se produit en même temps que l’éradication des cellules bactériennes sensibles. Ces données soutiennent l’utilisation de la fenêtre de sélection des mutants pour optimiser les schémas posologiques antimicrobiens.

La résistance aux antimicrobiens est un problème complexe qui nécessitera probablement de l’attention à plusieurs niveaux Les questions concernant le dosage sont abordées par l’hypothèse de la fenêtre de sélection mutante Cette hypothèse maintient que les sous-populations mutantes pharmacorésistantes sont enrichies et La limite supérieure de la fenêtre de sélection mutante est la CMI de la sous-population mutante la moins sensible aux médicaments, une valeur appelée concentration de prévention des mutants MPC La limite inférieure de la fenêtre de sélection mutante. fenêtre de sélection mutante est la concentration la plus faible qui exerce une pression sélective, souvent approchée par la concentration minimale qui inhibe la formation de colonies par% MIC Deux principes émergent de l’hypothèse Premièrement, les stratégies de dosage traditionnelles qui cherchent à bloquer la résistance aux médicaments , permettre l’enrichissement de pat pat Deuxièmement, maintenir les concentrations de médicament au-dessus de la fenêtre de sélection tout au long du traitement devrait restreindre sévèrement l’acquisition de la pharmacorésistance, tout comme le maintien des concentrations au-dessus du CMI bloque la croissance des cellules sensibles aux médicaments thérapeutique. Bien que l’hypothèse soit simple, l’application ne l’est pas, en grande partie parce que les doses requises pour restreindre la pharmacorésistance sont plus élevées que celles qui sont généralement nécessaires pour guérir les patients. Du point de vue de la plupart des La fenêtre de sélection pour guider le dosage constitue une forme d’altruisme: un individu accepte un risque accru d’effets toxiques négatifs en échange d’une acquisition plus lente de la pharmacorésistance dans la communauté. Cependant, comme les sous-populations mutantes pharmacorésistantes augmentent, la fenêtre de sélection deviendra de plus en plus importante. tous les patients, b car une pharmacorésistance peut être acquise pendant la thérapie Ici, nous passons en revue les tests récents et les améliorations de l’hypothèse de la fenêtre.

Mesurer la fenêtre de sélection des mutants

La fenêtre de sélection est facilement observée lorsque des mycobactéries sont appliquées à l’agar contenant des fluoroquinolones représenté schématiquement sur la figure A. Lorsque la concentration de médicament augmente, la fraction de cellules récupérées en colonies diminue, atteint un large plateau puis diminue une seconde fois [, ,] La diminution initiale résulte de l’inhibition de la croissance de type sauvage et se produit à des concentrations approchées par la CMI Le plateau est le résultat de sous-populations mutantes qui sont présentes à des basses fréquences, par exemple, des colonies à faible concentration de fluoroquinolone. principalement causée par des mutants non ciblés de la nongyrase [,,], alors qu’à des concentrations modérées de quinolone, plusieurs mutants de gyrA gyrase différents sont récupérés Lorsque la concentration augmente, seules les mutations gyrA les plus protectrices sont observées; lorsque la concentration du médicament est suffisamment élevée pour bloquer la croissance du mutant à une seule étape le moins sensible, la récupération des colonies diminue fortement une seconde fois. La concentration antimicrobienne à la seconde diminution forte correspond à la CMI du mutant à une seule étape le moins sensible. Cette concentration est appelée MPC car, au-delà de cette concentration, la croissance bactérienne devrait nécessiter des mutations simultanées, ce qui est improbable. Des mutations uniques peuvent toujours se produire dans les cellules bactériennes, mais la plupart des mutants ne s’amplifient pas maintenu au-dessus du MPC

Figure Vue grandDownload slide Représentation schématique de la fenêtre de sélection A, fenêtre de sélection déterminée avec des données de plaque d’agar Des cellules mycobactériennes ont été appliquées à l’agar contenant diverses concentrations de fluoroquinolone axe x, échelle logarithmique, et les colonies ont été notées courbe en trait pointillé, CMI et concentration de prévention des mutants MPC; flèche à deux pointes, la fenêtre de sélection mutante B, limites de la fenêtre de sélection MIC et MPC de A sont superposées sur la courbe pharmacocinétique hypothétique ligne continue double flèche, la fenêtre de sélection mutante Cmax, la concentration de pointe Figure adaptée de Représentation de la fenêtre de sélection A, fenêtre de sélection déterminée avec des données de plaque d’agar Des cellules mycobactériennes ont été appliquées à l’agar contenant diverses concentrations d’axe x de fluoroquinolone, échelle logarithmique, et les colonies ont été notées axe Y, échelle logarithmique pour générer la courbe pleine. , MIC et concentration de prévention des mutants MPC; flèche à deux pointes, fenêtre de sélection mutante B, limites de la fenêtre de sélection MIC et MPC de A sont superposées sur la ligne hypothétique courbe courbe pharmacocinétique Flèche double, la fenêtre de sélection mutante Cmax, la concentration de pointe Figure adaptée de Bien qu’un large plateau chez les fluoroquinolones avec mycobactéries , pour l’érythromycine et la rifampicine avec Staphylococcus aureus , et pour le miconazole avec la levure Candida , de nombreuses autres combinaisons antimicrobiennes ne présentent qu’une inflexion dans la courbe de sélection, plutôt Un inflexion est attendue si des cibles indépendantes ayant une affinité médicamenteuse similaire sont présentes, par exemple, gyrase et topoisomérase pour les fluoroquinolones: les concentrations de médicament qui piègent l’enzyme sur les CMI de l’ADN seraient proches de celles qui piègent les deux CMP. les mutations qui éliminent les produits géniques en tant que cible créent un large plateau dans la courbe de sélection La présence de plusieurs dru g cibles avec des susceptibilités similaires explique pourquoi on observe peu de différence entre MIC et approximations de MPC pour les β-lactames avec pneumocoques L’absence d’un plateau distinct rend difficile la détermination de MPC à partir des profils d’analyse de population bactérienne; par conséquent, MPC est approchée comme la concentration de médicament à laquelle aucune colonie n’est récupérée lorsque & gt; les cellules sont appliquées aux plaques d’agar Parce que les infections bactériennes contiennent généralement & lt; Les organismes qui bloquent la croissance des cellules bactériennes devraient également bloquer la croissance de toutes les sous-populations pharmacorésistantes à une seule étape qui sont susceptibles d’être présentes spontanément. On a observé des cas où un large plateau se produit sans une seconde diminution de la récupération des colonies. De tels cas, illustrés par le traitement à la rifampicine d’Escherichia coli, peuvent refléter notre incapacité à atteindre des concentrations de médicament suffisamment élevées pour bloquer la croissance des mutants. Les mutants à une seule étape sont hautement protecteurs. La rifampicine, un agent très actif avec S aureus, est souvent inappropriée pour la monothérapie avec ce pathogène La possibilité a été soulevée que MPC pourrait être un multiple fixe de MIC Si oui, MPC pourrait être déterminée à partir des mesures MIC . la corrélation observée entre la CMI et la CMP était faible r = pour plusieurs fluoroquinolones étroitement apparentées à Mycobacterium smegmatis , et la comparaison récente Des corrélations faibles sont également observées pour une variété de quinolones avec S aureus, Streptococcus pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa , en accord avec les isolats cliniques contenant une variété de mutations. Certains ont plus d’effet sur le CPM et d’autres ont plus d’effet sur le CMI. La taille de l’inoculum peut affecter considérablement la récupération des mutants pharmacorésistants. Par exemple, si la taille de l’inoculum est petite, les mutants peuvent être absente, expliquant ainsi l’absence d’enrichissement sélectif A taille d’inoculum intermédiaire, les mutants non ciblés peuvent apparaître comme les espèces les moins sensibles aux médicaments , car la récupération de mutants cibles rares peut nécessiter des inoculums plus élevés. faciliter également la croissance de type sauvage sur des plaques d’agar, ce qui rend nécessaire d’utiliser de nombreuses plaques pour réduire la densité cellulaire lors du test d’un total de cellules Parce que l’utilisation de nombreuses plaques ne peut pas t être logistiquement réalisable lorsque l’on étudie un grand nombre d’isolats cliniques, on utilise une approximation dans laquelle des unités formatrices de colonies sont appliquées à chaque plaque d’agar dans une série et la concentration du médicament est modifiée par incréments multipliés La taille de l’inoculum et le incrément de l’augmentation de la concentration du médicament provoque la lecture de la transition de la pelouse bactérienne à aucune croissance

Modèles dynamiques et l’hypothèse de la fenêtre

Puisque les concentrations de médicaments sont statiques dans les plaques d’agar mais fluctuent in vivo, il est nécessaire de relier les mesures entre elles. Une relation générale est esquissée dans la figure B. Les tests impliquant S aureus et utilisant des modèles dynamiques in vitro révèlent que les mutants pharmacorésistants ne s’amplifient pas. lorsque les concentrations fluctuantes de fluoroquinolone sont maintenues au-dessus ou au-dessous de la fenêtre de sélection qui a été déterminée en utilisant des plaques d’agar; comme attendu, les mutants sont sélectivement amplifiés lorsque les concentrations sont entre la CMI et la CMP Des observations similaires ont été obtenues avec S pneumoniae et avec des expansions supplémentaires avec S aureus [,,] Le principe a également été étendu à S aureus pour la vancomycine et daptomycine Une exposition plus longue dans la fenêtre de sélection devrait permettre une plus grande amplification mutante Cependant, la position dans la fenêtre peut être importante pour déterminer l’effet du temps d’exposition, car beaucoup plus de mutants de la fenêtre que dans la partie supérieure, et parce que les concentrations de médicaments près du haut de la fenêtre peuvent être plus efficaces pour tuer certains types mutants L’évolution des mutants peut être un processus complexe qui présente parfois une corrélation entre le temps excroissance des mutants et parfois non [,,] Parce que MPC est un paramètre bactériostatique, il surestime le seuil nécessaire pour restreindre la sous-population mutante excroissance des composés qui détruisent les mutants pharmacorésistants L’effet de l’activité létale est traité par des considérations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques , qui sont couramment utilisées pour relier les schémas posologiques antimicrobiens à l’efficacité, par exemple, l’élimination des populations bactériennes sensibles aux médicaments. que l’aire sous la courbe de concentration horaire de l’AUC divisée par la valeur de l’AUC / MIC MIC prédit un résultat favorable pour les «tueurs dépendant de la concentration» L’application de cette relation aux sous-populations mutantes pharmacorésistantes conduit au remplacement de la CMI avec le CMP, c.-à-d. la CMI du mutant à une seule étape le moins sensible au médicament, ce qui divise la valeur AUC par la valeur MPC AUC / MPC la limite supérieure de la fenêtre de sélection lorsqu’une action létale est envisagée; la même logique s’appliquerait lorsque la valeur de concentration maximale divisée par la valeur CMI prédit un résultat favorable avec les infections sensibles aux médicaments. La valeur AUC: MPC devrait être plus précise que la valeur AUC / CIM, car les déterminations CMI ignorent généralement les sous-populations mutantes. Les valeurs restrictives d’AUC / MPC pour les fluoroquinolones sont – h avec S aureus et environ un tiers de cette valeur avec S pneumoniae et E coli. Plus de travail est nécessaire pour comprendre les différences d’espèces et déterminer si la valeur AUC / MIC ou l’AUC / La valeur MPC est plus prédictive avec des isolats individuels lorsqu’elle est mesurée in vitro

Table View largeDownload slideValeurs de la zone sous la courbe de concentration -h AUC divisée par l’AUC / MPC MPC qui limitent la récupération des mutants résistants aux fluoroquinolonesTable View largeTélécharger la diapositive Valeurs de la zone sous la courbe de concentration -h AUC divisée par la MPC AUC / MPC qui limitent la récupération des mutants résistants aux fluoroquinolones

La fenêtre de sélection dans les modèles animaux

Une autre concerne l ‘effet de la défense de l’ hôte. Estimée avec des souris neutropéniques et non neutropéniques, la défense de l ‘hôte a un effet – à effet multiplicateur sur les indices pharmacodynamiques. corréler avec un bon résultat thérapeutique Ces corrections indiquent que les concentrations de fluoroquinolone n’ont pas besoin d’être maintenues au-dessus de la MPC tout au long du traitement pour restreindre l’amplification mutante.Trois tests animaux de la fenêtre de sélection ont été rapportés Le premier traitement impliquait lévofloxacine de la cuisse de souris infectée par P aeruginosa L’amplification des mutants d’efflux a été restreinte avec l’utilisation de doses de lévofloxacine qui ont généré une valeur AUC / CMI de h concentration de médicament libre; La deuxième expérience sur les animaux a porté sur la pneumonie à pneumocoque chez le lapin. En cas de traitement par la moxifloxacine, la récupération des mutants a été supprimée lorsque les concentrations sériques du médicament dépassaient le CPM pendant un peu moins de la moitié de la période de dosage Les comparaisons quantitatives avec d’autres systèmes sont difficiles, car la pharmacocinétique n’a pas été mesurée sur le site d’infection. Le troisième rapport a examiné l’infection des lapins par S aureus en cage Des balles en plastique creuses avec des trous ont été implantées sous la peau des lapins. l’intérieur de chaque boule formait un compartiment dans lequel S aureus était injecté Lorsque la lévofloxacine était administrée par voie orale, la pharmacorésistance n’était acquise que lorsque les concentrations de médicament à l’intérieur des billes étaient comprises dans la fenêtre de sélection. fenêtre de sélection La valeur AUC / MPC restrictive était de h pour la drogue libre – environ un tiers observé in vitro avec la table S aureus

Figure View largeTélécharger slideMutant fenêtre de sélection in vivo Un modèle d’infection tissulaire en cage a été établi par implantation chirurgicale sous la peau de lapins de billes en plastique creuses avec des trous à travers leur surface Après des semaines, Staphylococcus aureus a été injecté dans la balle aux heures indiquées, lévofloxacine orale Des échantillons bactériens ont été prélevés à des intervalles de -h, et la CMI a été déterminée. La CMI qui bloque la formation de colonies par% CMI et la concentration de prévention des mutations MPC ont été déterminées séparément en utilisant de la gélose contenant de la lévofloxacine. Les données d’adaptation de la fenêtre de sélection des mutants in vivo Un modèle d’infection tissulaire en cage a été établi par implantation chirurgicale sous la peau de lapins de billes en plastique creuses avec des trous à travers leur surface Après des semaines, Staphylococcus aureus a été injecté à l’intérieur de la balle à l’heure indiquée La lévofloxacine administrée par voie orale et les concentrations médicamenteuses dans la bille ont été déterminées. Des échantillons bactériens ont été prélevés à des intervalles de -h et la CMI a été déterminée. La CMI qui bloque la formation de colonies par% CMI et la concentration de prévention des mutations MPC ont été déterminées séparément par lévofloxacine. contenant de la gélose Le nombre d’animaux utilisés est indiqué dans chaque panneau Données adaptées de

Acquisition de la résistance aux médicaments et éradication des cellules sensibles

Une hypothèse centrale de l’hypothèse de la fenêtre de sélection est que la pharmacorésistance acquise peut se développer dans des conditions qui éradiquent les cellules sensibles. Pour tester cette idée, nous avons observé un petit nombre de patients tuberculeux et colonisés par S aureus à l’intérieur. aureus à la rifampicine était une conséquence clinique inattendue du traitement de la tuberculose Après des semaines de thérapie, la colonisation a été éradiquée dans% des patients Dans le même temps, la résistance aux médicaments a été acquise par S aureus chez les patients% ADN de chacun des isolats pharmacorésistants diffèrent les uns des autres en termes de type de bande PFGE et de type spa, ce qui plaide contre la dissémination comme source de résistance. De plus, les isolats obtenus avant et après la thérapie étaient identiques selon les tests génétiques réalisés pour chacun des patients porteurs d’un isolat résistant. Les stratégies de traitement traditionnelles visant uniquement à éradiquer les cellules sensibles sont susceptibles d’être insuffisantes ocking l’acquisition de la résistance aux médicaments

Accumulation progressive de mutations de pharmacorésistance

La résistance aux médicaments peut se produire par étapes lorsque les bactéries ont plusieurs façons de réduire la sensibilité aux antimicrobiens et lorsque les allèles de résistance aux médicaments ont un effet additif Déterminer l’effet de l’accumulation progressive de pharmacorésistance sur la fenêtre de sélection mutante, résistance aux fluoroquinolones de Haemophilus influenzae a été examiné Lorsque H influenzae de type sauvage a été appliqué à la gélose contenant de la ciprofloxacine, des mutants de résistance aux médicaments gyrA ont été récupérés Un des mutants a ensuite été appliqué sur agar contenant des concentrations plus élevées de ciprofloxacine pour obtenir une mutation supplémentaire. mutations dans gyrA et parC À chaque étape du processus de sélection, les valeurs de MIC et de MPC ont augmenté, c’est-à-dire que la fenêtre de sélection a augmenté au fur et à mesure de l’acquisition de mutations.

Figure Vue largeDownload slideEffet d’une accumulation progressive de mutations de résistance aux fluoroquinolones sur la fenêtre de sélection mutante A, Haemophilus influenzae de type sauvage a été appliqué à de l’agar contenant diverses concentrations de ciprofloxacine, pour déterminer la concentration minimale qui bloque la formation de colonies par% MIC et la concentration de prévention mutante MPC, qui ont été prises comme limites inférieure et supérieure de la fenêtre de sélection mutante, respectivement zone hachurée B, Un mutant de première étape gyrA a été récupéré et réappliqué à l’agar qui contenait diverses concentrations de ciprofloxacine afin de déterminer On a récupéré les valeurs MIC et MPC de la première zone mutante ombrée C, on a récupéré un double mutant gyrA parC double étape et on a déterminé la zone ombrée de la fenêtre de sélection comme ci-dessus D, un triple mutant gyrA parC gyrA triple a été récupéré. utilisé pour déterminer la zone ombrée de la fenêtre de sélection Pour relier les modifications de la fenêtre de sélection à la pharmacocinétique, la ciprofloxacine concentrée Les échantillons ont été prélevés sur des volontaires sains qui avaient reçu des doses orales de mg deux fois par jour pendant des jours; Effet de l’accumulation progressive de mutations de résistance aux fluoroquinolones sur la fenêtre de sélection mutante A, Haemophilus influenzae de type sauvage a été appliqué sur de l’agar contenant diverses concentrations de ciprofloxacine. , pour déterminer la concentration minimale qui bloque la formation de colonies par% MIC et la concentration de prévention des mutants MPC, qui ont été prises comme frontières inférieure et supérieure de la fenêtre de sélection mutante, zone hachurée B, Un mutant gyrA de première étape a été récupéré et réappliqué à l’agar qui contenait diverses concentrations de ciprofloxacine afin de déterminer les valeurs MIC et MPC pour la première zone mutante ombrée C, un double mutant par double gyrA parC a été récupéré, et sa fenêtre de sélection zone ombragée a été déterminée comme ci-dessus D , Un troisième mutant GyrA parC gyrA triple a été récupéré et a été utilisé pour déterminer la zone ombrée de la fenêtre de sélection. la fenêtre change en pharmacocinétique, la concentration en ciprofloxacine dans les cercles plasmatiques humains est indiquée. Des échantillons ont été prélevés sur des volontaires sains ayant reçu des doses orales de mg deux fois par jour pendant plusieurs jours; les données ont été enregistrées au cours de h le jour du traitement Avec H influenzae de type sauvage, la fenêtre de sélection est inférieure à la concentration sérique minimale de ciprofloxacine mesurée chez des volontaires sains figure A; après l’acquisition de la mutation gyrA de première étape, la fenêtre chevauche partiellement la concentration sérique figure B L’acquisition de la mutation parC de deuxième étape provoque le chevauchement complet de la fenêtre sérum concentration C avec le troisième mutant gyrA-parC-gyrA, la fenêtre excède la concentration sérique figure D Ces modifications de la position de la fenêtre par rapport aux concentrations thérapeutiques devraient faire que chaque mutation successive soit plus facilement fixée dans la population en raison de la diminution du temps de croissance des mutants et de la diminution des cellules mutantes. les principes devraient s’appliquer à l’acquisition de mutations non cibles, comme celles impliquées dans l’efflux de médicament, et à la perte graduelle de sensibilité observée lorsque les sous-populations de S aureus intermédiaires à la vancomycine sont enrichies chez les patients éviter les doses antimicrobiennes qui placent les concentrations de médicament dans la fenêtre

Applications potentielles

Par exemple, permettre aux concentrations de médicament de rester dans la partie inférieure de la fenêtre de sélection devrait rapidement enrichir les sous-populations mutantes, car davantage de types mutants peuvent croître à de faibles concentrations de médicaments qu’à des concentrations élevées [, En outre, des doses peu fréquentes de composés à longue durée de vie qui placent les concentrations dans la fenêtre de sélection pendant plusieurs jours devraient entraîner une pharmacorésistance plus rapide que le dosage qui maintient les concentrations au-dessus de la fenêtre. des niveaux élevés de protection que les concentrations antimicrobiennes ne peuvent être maintenues au-dessus de la MPC pour les composés bactériostatiques ou au-dessus d’une valeur critique d’AUC / MPC pour les agents létaux, la restriction de l’amplification mutante peut nécessiter une double ou triple thérapie pharmacologique. agents antimicrobiens utilisés Un traitement combiné peut également être nécessaire Les gènes d’istance entrent dans une population bactérienne à haute fréquence, comme par transfert horizontal d’intégrons et de plasmides ou lorsque la fréquence de mutation est élevée Une autre application est l’identification des infections susceptibles de devenir pharmacorésistantes. Les isolats qui ont été récupérés après l’administration d’un autre traitement par la vancomycine ont été de plus en plus dominés par les mutants. La présence de grandes sous-populations mutantes peut être facilement établie par l’analyse de Plus simplement, par la détermination MPCMesurements de MPC peut également être utilisé pour évaluer les applications potentielles de nouveaux composés, tels que la garenoxacine Cette quinolone présente une activité puissante contre S aureus, et certains chercheurs ont suggéré qu’il pourrait être utile avec S aureus résistant à la ciprofloxacine [ -] Cependant, la détermination de MPC avec cipr Les isolats résistants à l’ofloxacine indiquent que la résistance à la garénoxacine serait acquise aussi rapidement que la résistance à la ciprofloxacine par des isolats pleinement sensibles ; Dans les deux cas, les concentrations de médicaments sériques sont dans la fenêtre de sélection pendant la majeure partie de la période d’administration . Ces mêmes mesures in vitro indiquent que les essais de la garénoxacine sur des isolats sensibles à la ciprofloxacine pourraient être couronnés de succès. L’application la plus importante de l’hypothèse de la fenêtre de sélection peut finalement impliquer la conception et le criblage de nouveaux composés L’activité contre les sous-populations mutantes pharmacorésistantes peut être plus élevée que les concentrations sériques. les composés peuvent être recherchés avec une fenêtre de sélection très étroite, c.-à-d. des valeurs de CMI et de CMP qui sont approximativement égales plutôt qu’une faible CMI. Pour de tels composés, la concentration de médicament serait à l’intérieur de la fenêtre seulement. de courtes durées, réduisant ainsi les problèmes de pharmacorésistance causés par les erreurs de posologie et les variations de patient à patient tapis pharmacocinétique

Limites de l’hypothèse de la fenêtre de sélection

Le seuil de concentration de médicament requis pour restreindre l’amplification des mutants pharmacorésistants dépend de la taille des populations pathogènes traitées. Si cette valeur est calculée en considérant plusieurs patients pouvant atteindre des millions d’infections bactériennes, maintenir les concentrations de médicaments au-dessus du CPM ou une amplification sélective des mutants: l’apparition de mut mutations simultanées de résistance dans la même cellule bactérienne est statistiquement probable, et les doubles mutants seraient enrichis malgré des concentrations de médicament maintenues au-dessus du seuil de SSC / MPC. MPC Dans de tels cas, nous utiliserions uniquement les défenses de l’hôte pour éliminer les sous-populations pharmacorésistantes. Une autre limite concerne la détermination de la pharmacocinétique des médicaments, car la concentration médicamenteuse sur le site d’infection est essentielle pour déterminer l’efficacité des antimicrobiens. disponible Cependant, obt Il n’est pas toujours facile d’évaluer les données des patients, surtout s’il existe plusieurs sites d’infection et si les données ne sont pas facilement accessibles. Ces problèmes, en plus de la variation pharmacocinétique de personne à personne, soulignent l’importance de développer de nouveaux composés.

Conclusion

Pour les situations où l’amplification de mutants pharmacorésistants peut être décrite comme de l’escalade , l’hypothèse de la fenêtre de sélection mutante fournit une stratégie quantitative pour prendre des décisions de dosage: en exigeant des bactéries d’obtenir ⩾ des mutations pour la croissance, les organismes sont obligés de grimper une falaise abrupte L’utilisation de l’antimicrobien pour bloquer la croissance mutante constitue une distinction importante par rapport aux efforts traditionnels visant à tuer les cellules sensibles et à bloquer l’excroissance cellulaire sensible, car les stratégies traditionnelles exigent que les cellules n’acquièrent que des mutations pour la croissance. Les études sur l’infection animale commencent à montrer que les seuils d’antimutant peuvent être prédits à partir de données sur des plaques d’agar-agar Pour les antimicrobiens qui tuent des mutants pharmacorésistants chez des animaux immunocompétents, les mutants les schémas posologiques exigent une AUC / MPC v Ainsi, beaucoup plus de combinaisons antimicrobiens-pathogènes peuvent se prêter à une posologie basée sur le MPC que ce qui est attendu des données in vitro seulement Appliquer l’hypothèse de fenêtre à des composés autres que les fluoroquinolones et mener des études cliniques prospectives. les tests de l’hypothèse sont maintenant des priorités

Remerciements

Nous remercions Marila Gennaro et Richard Pine pour leurs commentaires critiques sur le manuscrit. Soutien financier Bayer, Bristol-Myers-Squibb, Mylan Pharmaceuticals, Cubist, et National Institutes of Health AI Conflits d’intérêts potentiels KD a servi de consultant ou a reçu un soutien à la recherche de Bayer, Bristol-Myers-Squibb, Mylan Pharmaceuticals, et Cubist XZ ont reçu le soutien de Bayer, Bristol-Myers-Squibb et Cubist