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Contexte Les médicaments antirétroviraux ARV pénètrent différemment à travers la barrière hémato-encéphalique dans les tissus du SNC du système nerveux central, influençant potentiellement leur efficacité dans le traitement des infections cérébrales.Méthodes Cet essai clinique contrôlé randomisé a appelé à randomiser les participants des sites d’étude: à CNS-T ciblé CNS Les facteurs cliniques d’entrée tels que l’expérience ARV ont été équilibrés entre les bras en utilisant une approche de randomisation adaptative. Le résultat principal, changement de performance neurocognitive, a été mesuré comme la différence de score global de déficit GDS de base à la semaine terminé prématurément sur la recommandation de son comité de surveillance de la sécurité des données sur la base d’une lente accumulation et une faible probabilité de détecter une différence dans le résultat principal Aucun problème de sécurité n’a été identifié Des participants sélectionnés, répondaient aux critères d’entrée et étaient randomisés. traiter l’analyse inclus les participants qui ont terminé la semaine Ceux-ci comprenaient des hommes et des femmes ayant un âge moyen de SD, des années, et un nadir médian et des numérations T CD actuelles de cellules / μL et de cellules / μL, respectivement. L’amélioration proportionnelle de GDS par rapport au départ était significativement plus grande%; % intervalle de confiance [IC], -% à% dans le bras CNS-T que dans le bras non-CNS-T, représentant une taille d’effet de traitement de CI%, – à l’analyse secondaire Prespecified a montré une interaction de tendance P =, indiquant que Cette étude n’a trouvé aucune preuve de bénéfice neurocognitif pour une stratégie CNS-T dans les troubles neurocognitifs associés au VIH. Un bénéfice pour un sous-groupe ou de petits bénéfices globaux ne pouvait pas être excluEnregistrement des essais cliniques NCT

VIH, sida, troubles cognitifs / démence, thérapie antirétroviraleTraitement antirétroviral Le traitement antirétroviral améliore la cognition chez la plupart des personnes vivant avec le virus de l’immunodéficience humaine VIH , mais ne profite pas tous de la même manière et la déficience persiste jusqu’à […] suppression virologique In, ces changements et d’autres ont entraîné des révisions des critères diagnostiques pour le trouble neurocognitif associé au VIH HAND , qui comprend la démence associée au VIH, trouble neurocognitif léger, et troubles neurocognitifs asymptomatiquesThe présente étude a émis l’hypothèse qu’atteindre une meilleure distribution des ARV antirétroviraux dans le système nerveux central CNS réduirait la réplication virale, normaliserait les médiateurs en aval du dysfonctionnement neuronal, et maximiserait l’amélioration neurocognitive La méthode de CPE d’efficacité de pénétration de CNS produit des estimations de classement de la probabilité que différents régimes réduiront alors Dans une revue récente , des études plus rigoureusement conçues et plus puissantes étaient plus susceptibles de démontrer des avantages, un point de vue soutenu par l’opinion d’experts Cependant, des rapports incohérents et des considérations de toxicité concurrentes conduisent Nous avons donc conçu une comparaison randomisée pour évaluer l’efficacité du traitement d’une stratégie CNS-T centrée sur le CPE et centrée sur le SNC par rapport à un ART non-CNS-T Nous avons émis l’hypothèse que le SNC-T donnerait amélioration neurocognitive supérieure Un objectif secondaire était de comparer les stratégies sur la suppression du VIH du liquide céphalo-rachidien.

Méthodes

Conception

Cet essai contrôlé randomisé multisite a été conçu pour fournir des preuves du bénéfice neurocognitif d’une stratégie ART-CNS-T par rapport à une stratégie de comparaison non-CNS-T pour les personnes atteintes de TARV. Les participants ont été randomisés: aux bras de l’étude selon une approche adaptative conçue pour équilibrer les facteurs importants à travers les bras de l’étude Méthodes supplémentaires Le résultat principal était le changement dans la performance NP neuropsychologique de l’entrée à la semaine Les résultats secondaires étaient les proportions des participants réalisant une suppression virologique dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien Les détails de la conception de l’étude ont été décrits précédemment

Approbations de protocole standard, les enregistrements et les consentements des patients

Les procédures d’étude ont été approuvées par les comités de protection des sujets humains de chaque institution. Le consentement éclairé écrit a été obtenu auprès de tous les participants à l’étude. Le protocole a été enregistré sur http: // wwwclinicaltrialsgov identifiant NCT

Admissibilité

Les personnes éligibles au dépistage étaient séropositives pour le VIH, sous ARV stable ou sans antirétroviraux depuis au moins des semaines et envisagées par les cliniciens traitants pour initier ou modifier les schémas thérapeutiques. Lors du dépistage, un coordinateur d’étude a complété un historique détaillé incluant exposition antirétrovirale et intolérances, nadir La charge virale, le nombre actuel de cellules CD et la résistance plasmatique ont été mesurés. Au dépistage, une brève batterie NP a démontré un bon pouvoir prédictif par rapport à une plus grosse pile. a été administré Méthodes supplémentaires Participants avec T-scores corrigés démographiquement & lt; sur les tests de dépistage, ou & lt; sur le test, ont été considérés comme des facultés affaiblies et ont rempli la batterie complète Cette batterie, répétée à la visite de la semaine, a fourni les résultats d’intérêt suivants: scores de performance sur les mesures individuelles de NP, présence ou absence et niveau global de déficience NP; les mesures du changement d’IP de la visite à la visite; autoévaluation des difficultés cognitives dans la vie quotidienne, l’emploi et le degré de dépendance pour mener à bien les activités de la vie quotidienne; et en conjonction avec l’information neuromédicale, un diagnostic selon les critères diagnostiques de Frascati pour HAND Méthodes supplémentairesLes critères d’inclusion étaient la maladie opportuniste active, la déficience NP due à des troubles neurologiques autres que le VIH, le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition, Les participantes n’ont pas été évaluées si leur dépistage de drogues urinaires identifiait des substances d’abus autres que le cannabis lors de toute visite NP. Les données sur les sujets éligibles ont été examinées par un comité de planification des ARV décrit ci-dessous. Le fournisseur de soins primaires du participant a éliminé les options thérapeutiques inacceptables avant la randomisation Les ponctions lombaires ont été effectuées dans des conditions aseptiques par un médecin expérimenté ou une infirmière au départ, semaine et semaine. Après les semaines, des tests pharmacocinétiques ont été effectués. y Méthodes

Tests de charge virale

Les niveaux d’ARN VIH du plasma et du liquide céphalorachidien ont été quantifiés à l’aide du test Roche Amplicor Ultrasensitive avec une gamme de détection et de quantification de – copies / mL Les lectures supérieures à la limite supérieure ont été retestées en utilisant un test avec une limite de quantification plus élevée.

Sécurité, tolérance et événements indésirables

Pour les patients qui n’ont pas montré une réponse virologique adéquate à la TARV à la semaine & gt; Le comité de planification des ARV a examiné l’observance, les médicaments concomitants et les tests de résistance. Des recommandations ont été faites pour modifier l’intensification du traitement ou le remplacer par de nouveaux ARV afin de préserver l’assignation initiale du patient. l’observance complète, mais sans options thérapeutiques additionnelles, ou si les effets secondaires limitant le traitement ou les maladies intercurrentes / hospitalisations interféraient avec le calendrier des évaluations, le comité a recommandé que le sujet soit retiré de l’étude et que les résultats soient recueillis le plus tôt possible. décrit dans Méthodes supplémentaires

Analyses statistiques

Analyses primaires

Les comparaisons des caractéristiques démographiques et cliniques entre les bras ont été faites séparément pour la ligne de base et la semaine en utilisant les tests de Wilcoxon et de Fisher. L’analyse des résultats primaires a comparé les bras au changement de GDS log-transformé de la semaine de référence à la semaine. Une analyse en intention de traiter incluait tous les participants ayant fourni des données sur les résultats de l’étude GDS à la semaine. Ajustements normatifs pour les effets de la pratique dus aux tests NP répétés les expositions sont devenues disponibles après le début de l’étude et ont été utilisées dans des analyses secondaires. Une analyse as-traitée a été effectuée sur tous les participants qui restaient sur le régime auquel ils avaient été randomisés pendant la semaine Pour chaque modèle, la taille de l’effet , a été estimé comme le coefficient de durée du traitement divisé par la norme résiduelle déviat Les valeurs de la taille de l’effet positif indiquent une plus grande amélioration du NP dans le bras CNS-T

Analyses secondaires préspécifiées

Des analyses secondaires ont été effectuées sur le sous-ensemble ITT afin de déterminer comment le changement affecté le traitement GDS dans différentes conditions Dans une série de régressions linéaires, les différences de résultats entre les groupes de traitement ont été analysés après contrôle des covariables, qui comprenait la suppression virologique à base, l’ethnicité et du site Interactions entre le traitement et covariables ont été étudiés et conservés que si significatif à généralisée équations d’estimation des modèles logistiques ont été utilisés pour tester l’effet du traitement sur la charge virale plasmatique et le LCR dichotomisée détectable vs indétectable dans le temps de temps a été mesuré en semaines d’études et traités comme prédicteur continu L’interaction entre le temps et le traitement a été évaluée. Les modèles ont prédit la probabilité d’être indétectable dans le plasma et la charge virale du LCR

Analyse d’efficacité et de futilité

Les analyses provisoires prévues examinées par le comité de surveillance de la sécurité des données comprenaient des analyses d’efficacité et d’inutilité. Les lignes directrices proposées étaient les suivantes: Une différence significative serait déclarée lors de l’analyse intermédiaire et l’essai serait stoppé si la valeur P correspondant à l’effet du traitement sur le score de changement GDS était ≤ effet bénéfique ou dangereux; l’essai serait stoppé pour futilité si le pouvoir conditionnel franchissait la limite de futilité%, sélectionnée avant l’analyse. Le pouvoir conditionnel est défini comme la probabilité que l’analyse finale montrera une différence significative entre les bras étant donné les données observées au moment de la analyse intermédiaire et la taille de l’effet conçu à l’origine Cohen d =

RÉSULTATS

L’accumulation de l’étude a débuté sur les sites en cours et la progression n’a pas été réalisée pour atteindre les objectifs prévus, et de nouveaux sites ont été ajoutés. Le taux d’accumulation ultérieur a augmenté, mais lorsque le DSMB s’est réuni en décembre pour examiner l’analyse intermédiaire prévue, le La trajectoire prédisait une autre année, le financement était presque épuisé Bien que le pouvoir conditionnel soit faible%, il n’a pas franchi le seuil de futilité prédéfini. Malgré cela, le DSMB a recommandé que l’étude soit résiliée en tant qu’accomplissement et réalisation des objectifs de l’étude. dans un délai raisonnable ont été jugés improbables Aucun problème de sécurité n’a été identifié Comme indiqué dans le diagramme de CONSORT Figure, les individus ont été examinés Parmi ceux-ci,% répondaient aux critères d’inclusion / exclusion et étaient randomisés: à CNS-T et à sur l’étude et a fourni des données à l’analyse primaire ITT Le taux de décrochage ne diffère pas par le bras de traitement P = Les participants avec disparus les données sur les résultats primaires hebdomadaires différaient de celles de l’analyse ITT uniquement sur l’expérience ARV à l’entrée% vs%; P = Ils étaient par ailleurs similaires sur le plan démographique, les GDS de base, la suppression virologique de base, et le nombre de nadir et de CD actuels tous P & gt;

Figure Voir grandDownload slideCONSORT Normes consolidées des rapports d’essais diagramme Abréviations: ARV, antirétroviral; SNC-T, système nerveux central ciblé; NP, neuropsychologicalFigure View largeTélécharger la diapositiveCONSORT Normes consolidées de compte rendu Schéma des essais Abréviations: ARV, antirétroviral; SNC-T, système nerveux central ciblé; NP, neuropsychologicalTable fournit des caractéristiques d’entrée des participants contribuant à l’analyse ITT primaire Les bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les variables démographiques et de la maladie Tableau, à l’exception que le nombre de CD nadir était plus susceptible d’être & lt; cellules / μL pour CNS-T vs comparaison P = Le groupe CNS-T a également eu une proportion numériquement plus grande de participants co-infectés par le VHC% vs%; P =

Tableau Caractéristiques de base démographiques et cliniques des participants à l’analyse primaire en intention de traiter Caractéristique CNS Comparaison ciblée P Valuea Non Âge, y, moyenne SD Sexe, masculin%% Race / ethnicité Blanc, non hispanique%% Noir%% Hispanique%% Autre%% Education, y, SD moyen Nombre de CD actuel, cellules / μL, plage médiane – – Nombre de CD nadir antérieurs & lt; cellules / μL%% Plasma HIV RNAb, gamme médiane – – Plasma VIH ARN indétectable%% & gt; CSF HIV RNAb, gamme médiane – – CSF VIH ARN indétectable%% & gt; Maladie antérieure définissant le sida%% Traitement antirétroviral antérieur%% Co-infection% V% Baseline GDS, moyenne SD Caractéristique CNS Comparaison ciblée P Valuea Non Âge, y, moyenne SD Sexe, masculin%% Race / origine ethnique Blanc, non hispanique%% Noir %% Hispanique%% Autre%% Éducation, y, SD moyen Nombre de CD actuel, cellules / μL, plage médiane – – Nombre de CD de nadir antérieur & lt; cellules / μL%% Plasma HIV RNAb, gamme médiane – – Plasma VIH ARN indétectable%% & gt; CSF HIV RNAb, gamme médiane – – CSF VIH ARN indétectable%% & gt; Maladie qui définit le SIDA antérieur%% Traitement antirétroviral antérieur%% Co-infection par le VHC%% GDS baseline, moyenne SD Les données sont présentées sous forme de%, sauf indication contraire. Abréviations: ARV, antirétroviral; SNC, système nerveux central; LCR, liquide céphalo-rachidien; GDS, score de déficit global; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; SD, écart-type: test exact de Fisher pour les variables catégorielles; Test de Wilcoxon pour les variables continuesb Charge virale en copies de journal / mLView LargeTable résume les médicaments utilisés dans chacun des bras de traitement en fonction de leur fréquence Excluant le ritonavir, les médicaments les plus fréquemment utilisés étaient l’emtricitabine et la zidovudine dans le bras CNS-T et le ténofovir et lamivudine dans le bras de comparaison L’adhérence moyenne à travers toutes les visites, définie comme plus de% des pilules rapportées les jours précédents, ne différait pas significativement entre les bras CNS-T et non-CNS-T% vs%, P =

Tableau Antirétroviraux utilisés dans les bras Médicament antirétroviral CNS-T, Non% Comparaison, Non% Ritonavir Ténofovir Lamivudine Emtricitabine Zidovudine Darunavir Raltegravir Lopinavir Etravirine Abacavir Atazanavir Saquinavir Névirapine Fosamprénavir Efavirenz Tipranavir Maraviroc Antirétroviraux CNS-T, Non% Comparaison, Non% Ritonavir Ténofovir Lamivudine Emtricitabine Zidovudine Darunavir Raltégravir Lopinavir Etravirine Abacavir Atazanavir Saquinavir Névirapine Fosamprénavir Efavirenz Tipranavir Maraviroc Le texte en gras indique les médicaments pour chaque groupe de traitement dont la fréquence diffère le plus entre les bras. Abréviation: SNC-T, système nerveux cibléVoir Grand

Analyse de l’intention de traiter

Pour les participants ayant des données primaires sur les résultats, l’amélioration proportionnelle de la GDS à la semaine, ajustée pour la ligne de base, n’était pas différente entre les bras. Figure Nonsignificantly amélioration plus importante a été observée pour le CNS-T vs bras non-CNS-T%; % CI -% à% La taille de l’effet du traitement, mesurée par la différence moyenne standardisée, était% CI, – Appliquer un effet pratique a produit une différence non significative% [% CI, -% à% avec une taille d’effet de% CI , – à; P = La figure montre les changements de GDS, ajustés pour l’effet de la pratique, par branche de traitement et par participant. Les analyses de sensibilité et de traitement sont décrites dans les résultats supplémentaires.

Figure Vue largeDownload slideIntent-to-treat Analyse Changement ajusté de GDS de la ligne de base à la semaine, par panel de bras de traitement A et par panel de participants B Les valeurs inférieures indiquent une amélioration des performances Abréviations: CNS-T, système nerveux central ciblé; GDS, score de déficit globalFigure View largeTéléchargement de diapositiveIntent-to-treat Analyse Modification ajustée de GDS de la ligne de base à la semaine, par panel de bras de traitement A et par panel de participants B Les valeurs inférieures indiquent une amélioration de la performance Abréviations: CNS-T, système nerveux central ciblé; GDS, score de déficit global

Vue de la figure grandDownload slideProportions de participants avec des charges virales de VIH supprimées et des intervalles de confiance en% dans le panel de plasma A et dans le panel B de CSF par semaine d’étude Abréviations: CNS-T, système nerveux central ciblé; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaineFigure View largeTélécharger la diapositiveProportions de participants ayant des charges virales VIH supprimées et des intervalles de confiance en% dans le panel plasmatique A et dans le panel B du CSF par semaine d’étude Abréviations: SNC-T, système nerveux central ciblé; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine Les scores CPE du régime médian ont varié, – pour CNS-T et gamme, – pour non-CNS-T Les scores moyens de susceptibilité phénotypique relative Résultats supplémentaires ne différaient pas entre les bras vs, P = Le nombre médian d’ARV par traitement, sans inclure le ritonavir utilisé à des doses de rappel, était plus élevé dans le groupe CNS-T que dans le groupe non-CNS-T vs, Wilcoxon P = GDS changement n’était pas lié au nombre de médicaments dans le régime Spearman r =, P = La figure montre que la suppression virologique évalue la charge virale plasmatique & lt; Copies / ml% améliorées au cours de la semaine pour le plasma P = et le LCR P = Il n’y avait pas d’interaction significative entre le temps et le bras de traitement pour le plasma P = ou PPC = P = Bien que les taux de suppression étaient similaires P = et CSF P =, la proportion de participants atteignant la suppression à la semaine était numériquement plus faible pour le% CNS-T vs%; P =

Analyses secondaires préspécifiées

Indépendamment de l’affectation du traitement, les participants à l’étude qui étaient naïfs n = ont démontré une amélioration plus importante de l’amélioration des GDS, -; % CI, – à que ceux qui ont été expérimentés ARV n =; moyenne = -; % CI, – à, correspondant à une taille d’effet moyenne; % CI, à; P = L’interaction entre le groupe de traitement et l’expérience ARV n’était pas significative P = Les participants ont été stratifiés sur la base de la suppression virologique dans le plasma au départ ≤ copies vs & gt; Copies / mL L’interaction entre le bras de traitement et la suppression virologique pour le résultat de GDS ajusté tend vers la significativité P = Plus précisément, parmi les individus qui ont été supprimés virologiquement au départ, la différence de changement de GDS entre les bras de traitement était% CI, -; P =, comparé à – parmi les participants avec une charge virale plasmatique détectable au% de référence, – à; P = Dans le sous-ensemble virologiquement supprimé, ceux randomisés à CNS-T n = avaient une amélioration moyenne de GDS – [% CI, – to], alors que ceux randomisés à non-CNS-T n = aggravés [% CI, – to] la différence d’effet normalisée entre les bras était de% CI, – à Comparé aux participants entrant dans l’essai avec des charges virales détectables, le sous-groupe avec suppression virologique était plus âgé vs ans ; P =, plus susceptible d’être de race blanche / ethnicité% vs%; P =, et avait des CD plus élevés, médiane, cellules / μL [intervalle interquartile {IQR}, -] vs cellules / μL [IQR, -] Les sous-groupes ne différaient pas par sexe, numération CD nadir antérieure, confection du VHC, ou GDS Après ajustement pour l’âge et la race / l’origine ethnique, la valeur P pour l’interaction était & gt; Des analyses secondaires supplémentaires sont fournies dans les résultats supplémentaires

sécurité

Un effet indésirable a été rapporté – hospitalisation pour dépression morbide à la semaine chez un patient ayant des antécédents d’hospitalisation psychiatrique L’événement a été jugé non lié à l’étude de traitement Aucune différence n’a été observée dans les taux d’anomalies de grade ou de laboratoire dans les bras d’étude

DISCUSSION

Cet essai de stratégie randomisé n’a pas montré de bénéfice neurocognitif du TAR par rapport au NCS-T. Cependant, la confiance dans l’acceptation de l’hypothèse nulle d’absence de différence entre les bras était affaiblie par des considérations. les bras de l’étude étaient déséquilibrés sur des facteurs supposés ou connus pour influencer le statut neurocognitif et la probabilité d’amélioration neurocognitive avec ART: le bras CNS-T avait numériquement moins de nadir CD moyen et des taux plus élevés de co-infection hépatite C. Troisièmement, le bras CNS-T a montré une tendance Globalement, la suppression virale du plasma pendant plusieurs semaines dans cet essai était associée à de modestes améliorations globales de la cognition Une étude précédente a montré que l’amélioration neurocognitive d’un échantillon mixte d’individus naïfs et expérimentés a atteint une asymptote entre et des semaines d’étude. , la courte durée de l’étude actuelle peut avoir limité la taille de l’effet qui pourrait être observée de semaines pour l’évaluation des résultats primaires reflétaient un compromis entre les considérations de taille de l’effet et les taux de rétention inférieurs observés au-delà des semaines chez les personnes atteintes de troubles neurocognitifs. Le DSMB recommandait la fin de l’étude après avoir atteint environ la moitié du total des inscriptions prévues. Parce que la prédiction fondée sur l’expérience antérieure et la littérature publiée et le taux de sélection observé étaient égales à:, des critères d’entrée trop stricts n’expliquaient pas la lenteur de l’accumulation. Au contraire, cela était dû à des renvois moins nombreux que prévu , reflétant possiblement la réticence des patients ou de leurs prestataires à accepter la randomisation du traitement, malgré un équilibre thérapeutique quant à l’efficacité de la pénétration des ARV dans la main. En effet, en ajoutant une contrainte cognitive supplémentaire aux considérations déjà complexes impliquées dans la construction d’un traitement antirétroviral individualisé avant La TAR, la pharmacorésistance, les comorbidités et les médicaments concomitants peuvent sembler excessivement lourds. Les faibles taux de MAIN dans la population dépistée n’expliquent pas l’accumulation incomplète, car un nombre suffisant d’individus déficients ont été identifiés. , peut-être en raison de l’urgence perçue de commencer le traitement antirétroviral De plus, de nombreux participants ayant une déficience NP ont été jugés autrement inadmissibles en raison de comorbidités confusionnelles, de troubles psychiatriques et de toxicomanie. Le refus de ponction lombaire était rarement une raison de ne pas s’inscrire.

Maladie de VIH de base et caractéristiques du traitement

La conception de l’essai a tenté de limiter les différences potentiellement influentes entre les bras en utilisant la randomisation adaptative. Bien que cela ait équilibré plusieurs des facteurs les plus influents tels que la sévérité HAND et l’antécédent ART, les bras différaient par des caractéristiques connues ou soupçonnées d’être plus fréquentes. déficience neurocognitive et une moindre probabilité d’amélioration neurocognitive Les participants randomisés dans le groupe CNS-T présentaient une numération lymphocytaire CD nadir plus faible et une co-infection par le VHC plus fréquente Bien que ces différences n’atteignent pas de signification statistique, leur effet combiné peut avoir limité le bénéfice du SNC. -T, s’il y en a un Près d’un tiers des participants neurocognitifs dans cet essai étaient naïfs aux ARV Parmi les autres participants aux antirétroviraux, un quart entraient avec une suppression virologique dans le plasma et le reste présentait un échec virologique sous ARV. ont été équilibrés entre les bras d’étude A prespec Parmi les participants virologiquement réprimés à l’entrée de l’étude, le SNC-T était associé à une amélioration neurocognitive supérieure. Cependant, la robustesse de cette constatation était limitée par de petits nombres et a été confondue par l’âge, de même que l’analyse virologique. Chez les personnes supprimées virologiquement, la différence entre les groupes de traitement n’était plus significative lorsque l’âge était covariable statistiquement

Caractéristiques des schémas thérapeutiques ARV et réponses au traitement

Les traitements de l’étude dans les deux bras comprenaient typiquement des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse plus un inhibiteur de protéase du VIH boosté par le ritonavir ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Comme dans les rapports antérieurs , le nombre d’agents était plus élevé. La différence la plus fréquente entre les bras était l’utilisation de plus de zidovudine, d’abacavir et de lopinavir boosté par le ritonavir dans le groupe SNC-T et de plus de ténofovir, de darunavir et de raltégravir chez les non-SNC. T bras Globalement,% des participants à cette étude ont réalisé une suppression virologique dans le plasma & lt; copies / mL par semaine, et% dans le LCR Les taux de suppression virologique dans cette étude étaient inférieurs à ceux de la plupart des essais cliniques, mais similaires à ceux de la pratique communautaire, par exemple, Il y a plusieurs explications possibles. De tels sujets peuvent être porteurs de mutations de résistance qui réduisent la probabilité de succès des schémas thérapeutiques futurs. Deuxièmement, cet essai a augmenté les personnes atteintes de troubles neurocognitifs, démontré précédemment pour montrer une mauvaise observance des ARV. ne différaient pas statistiquement entre les bras de traitement, ils étaient numériquement plus pauvres pour CNS-T, une conclusion qui diffère des rapports d’observation précédents nadir CD plus faible et des taux plus élevés de co-infection par le VHC dans le bras CNS-T peuvent avoir contribué à ce résultat De plus, la puissance du médicament pourrait avoir joué un rôle, car il existe des preuves que le darunavir, utilisé plus fréquemment dans le bras non-SNC-T, est plus puissant que le lopinavir, et que l’étravirine est plus puissante que la névirapine Des rapports occasionnels de fuite virale du LCR, révélés par une charge virale détectable dans le LCR malgré la suppression virologique plasmatique, sont apparus Nous n’avons pas observé ce phénomène chez nos participants. Les avantages du SNC-T pourraient être contrebalancés par une augmentation des toxicités du SNC Deux études récentes ont démontré les effets neurotoxiques in vitro de l’éfavirenz , et de tels effets pourraient se traduire par une déficience neurocognitive chez les humains. Les neurotoxicités d’autres antirétroviraux auraient pu masquer ou autrement confondre les effets attendus du traitement. En effet, certains ARV utilisés plus fréquemment dans les schémas du SNC-T de cette étude, par exemple la zidovudine, l’abacavir une plus grande toxicité du SNC que celles utilisées dans les régimes non-CNS-T, par exemple le ténofovir, le raltégrav En outre, comme les schémas CNS-T ont tendance à inclure plus de médicaments vs, il peut y avoir plus de possibilités de toxicités Perte de suivi n’était pas différente entre les bras de l’étude, en argumentant contre les grandes différences de tolérabilitéCette étude a été conçue pour détecter au moins taille de l’effet; Les avantages potentiels pour des sous-groupes spécifiques, tels que les personnes vieillissantes ou celles qui ont une suppression virologique réussie, ne peuvent pas non plus être exclus. Les participants naïfs aux antirétroviraux ont montré une amélioration neurocognitive supérieure à celle des patients Ceci est cohérent avec les rapports antérieurs , et plaide pour une initiation rapide de TAR chez les individus naïfs de ARV neurocognitifs. Les études futures devraient envisager un suivi plus long pour détecter les effets bénéfiques des résultats de l’imagerie CNS-T tels que l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. De plus, les essais futurs pourraient choisir de mettre l’accent sur les avantages possibles du sous-groupe du SNC pour les participants virologiquement réfractaires ou plus âgés. Lorsque l’atteinte neurocognitive persiste malgré une suppression durable du traitement antirétroviral. à une stratégie CNS-T reste un raisonnable la option thérapeutique D’autres explications potentielles du succès incomplet de la thérapie antirétrovirale dans le traitement de HAND devraient être explorées, y compris l’activation immunitaire persistante du système nerveux central et les toxicités du traitement antirétroviral du SNC.

Remarques

Remerciements Le groupe du Centre de recherche sur le VIH neurocomportemental de San Diego est affilié à l’Université de Californie à San Diego, à l’hôpital naval de San Diego et au système de soins de santé San Diego et comprend les personnes suivantes: Directeur: Robert K Heaton, PhD, Codirecteur: Igor Grant, MD; Directeurs adjoints: J Hampton Atkinson, MD, Ronald J Ellis, MD, Ph.D., et Scott Letendre, MD; Directeur du centre: Thomas D Marcotte, PhD; Jennifer Marquie-Beck, MPH; Melanie Sherman; Composante neuromédicale: Ronald J Ellis, MD, Ph.D. Chercheur principal, Scott Letendre, MD, J Allen McCutchan, MD, Brookie Best, PharmD, Rachel Schrier, Ph.D., Terry Alexander, IA, Debra Rosario, MPH; Composante neurocomportementale: Robert K Heaton, Ph.D. Chercheur principal, J Hampton Atkinson, MD, Steven Paul Woods, PsyD, Thomas D Marcotte, PhD, Mariana Cherner, Ph.D., David J Moore, Ph.D., Matthew Dawson; Composante de neuroimagerie: Christine Fennema-Notestine, PhD Chercheur principal, Terry Jernigan, Ph.D., Monte S Buchsbaum, MD, John Hesselink, MD, Sarah L. Archibald, MA, Gregory Brown, Ph.D., Richard Buxton, Ph.D., Anders Dale, PhD, Thomas Liu, PhD; Composante de neurobiologie: Eliezer Masliah, MD Chercheur principal, Cristian Achim, MD, Ph.D., Ian Everall, FRCPsych, FRCPath, PhD; Composante de neurovirologie: David M Smith, MD Chercheur principal, Douglas Richman, MD; Volet international: J Allen McCutchan, MD Chercheur principal, Mariana Cherner, PhD; Composante développementale: Cristian Achim, MD, PhD Chercheur principal, Stuart Lipton, MD, PhD; Unité d’accumulation et de rétention des participants: J Hampton Atkinson, MD Enquêteur principal, Jennifer Marquie-Beck, MPH; Unité de gestion des données et des systèmes d’information: Anthony C Gamst, PhD Chercheur principal, Clint Cushman; Unité de statistiques: Ian Abramson, PhD Chercheur principal, Florin Vaida, PhD Co-chercheur principal, Reena Deutsch, Ph.D., Anya Umlauf, MS, Christi Kao, MSDisclaimer Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas le texte officiel. Politique ou position du Département de la Marine, du Département de la Défense ou du Gouvernement des États-Unis. Soutien financier Ce travail a été soutenu par les numéros de subvention de l’Institut national de santé mentale R MH, P MHPotential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués