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Contexte La maladie fébrile aiguë est la cause la plus fréquente de présence ambulatoire et de mortalité chez les enfants en Afrique Le paludisme et les maladies bactériennes sont difficiles à différencier avec des installations diagnostiques limitées Les combinaisons d’antibiotiques et d’antipaludiques sont potentiellement attrayantes pour le traitement du syndrome Azithromycine associée à l’artésunate ATAS. combinaison d’antipaludiques pour adultes dans AsiaMethods Nous avons réalisé un essai ouvert randomisé et individuel d’AZAS par rapport à l’artéméther-luméfantrine AL impliquant des enfants âgés de plusieurs mois avec un paludisme non compliqué à Muheza en Tanzanie. Le résultat principal était un échec parasitologique par jour. corrigé pour la réinfection étaient des résultats secondaires majeursRésultats des enfants examinés, étaient admissibles; ont été randomisés dans le bras AZAS, et ont été randomisés dans le bras AL; Les analyses provisoires planifiées ont été effectuées après que les patients ont atteint le suivi de la journée et ont conduit le Conseil de surveillance des données et de la sécurité à interrompre le recrutement. Tous les enfants ont eu une réponse initiale complète au traitement, mais% des enfants dans le bras AZAS et% dans le bras AL avaient des parasites asexués au jour ou au jour odds ratio ajusté pour échec au traitement AZAS,; % Intervalle de confiance, -; P & lt; Lorsque l’analyse était limitée aux enfants avec recrudescence, le taux d’échec parasitologique était de% dans le bras AZAS et de% dans le bras AL. Cette différence était maintenue au jour. Conclusions Cet essai ne supporte pas l’utilisation d’AZAS comme traitement du paludisme ou des maladies fébriles aiguës. les enfants dans les régions d’Afrique avec des niveaux élevés de résistance aux médicaments antipaludiques existantsEnregistrement des essais cliniques ClinicalTrialsgov NCT

En Afrique, la différenciation entre le paludisme et les autres causes de maladies fébriles aiguës chez les enfants est souvent difficile. Les algorithmes cliniques n’ont pas été couronnés de succès. Le paludisme et les maladies bactériennes contribuent considérablement à la mortalité La contribution relative du paludisme varie à travers le continent. Dans certaines régions, en particulier en Afrique de l’Est Simultanément, la pharmacorésistance est apparue Les formulations de polythérapie à base d’artémisinine fournissent un excellent traitement antipaludéen, à condition que les deux médicaments restent efficaces. Dans les régions où le médicament associé à l’artémisinine est défaillant, échouer aussi, et l’inadéquation entre les demi-vies des artémisinines et les médicaments associés actuels signifie que le développement de la résistance est inévitable Un pipeline de combinaisons alternatives possibles doit être maintenu Il existe des approches possibles pour améliorer la gestion des maladies fébriles aiguës dans les milieux périphériques. améliorer l’utilisation ciblée des antipaludiques et les antibiotiques utilisant de nouveaux tests diagnostiques, mais les premières expériences avec des tests diagnostiques rapides ont souvent été décevantes Une alternative est d’utiliser un traitement syndromique qui, pour les maladies fébriles aiguës, implique la combinaison d’antipaludéens et d’antibiotiques. L’azithromycine est un antibiotique efficace avec un traitement similaire à celui de l’artésunate. Il est actif contre une grande variété d’organismes, y compris les principales causes de mortalité liée à l’infection bactérienne chez les enfants en Afrique, Streptococcus pneumoniae et salmonelles L’azithromycine possède une activité antipaludique significative in vitro L’AZAS s’est révélé être un traitement antipaludique efficace dans les essais sur des adultes en Asie ; chez les femmes enceintes en Afrique, il semble être prometteur lorsqu’il est administré avec de la sulfadoxine-pyriméthamine ; et administrée en monothérapie, l’azithromycine s’est avérée être une prophylaxie efficace contre le paludisme en Afrique L’artésunate et l’azithromycine utilisées de manière indépendante se sont révélées sûres et bien tolérées chez les enfants en Afrique . L’AZAS est donc potentiellement utile pour les syndromes. traitement des enfants fébriles Jusqu’à récemment, le coût a été un inconvénient majeur, mais avec l’abandon de l’azithromycine, il est probable que les coûts diminueront. L’association AZAS pourrait être considérée comme un traitement alternatif du paludisme ou un traitement syndromique potentiel pour les enfants. Cependant, à notre connaissance, il n’y a pas de données provenant d’Afrique pour savoir s’il s’agit d’un antipaludique efficace. Par conséquent, nous avons réalisé un essai d’AZAS par rapport à l’artéméther-luméfantrine AL, le traitement standard actuel en Afrique. Muheza, en Tanzanie, où le taux de résistance aux médicaments antipaludiques est parmi les plus élevés en Afrique Si les essais preuve de l’efficacité d’un antipaludique à Muheza, les antipaludéens ont de fortes chances d’être efficaces ailleurs en Afrique

Méthodes

L’azithromycine a été choisie parce qu’elle aurait une activité bactérienne significative contre les agents pathogènes communs trouvés dans ce groupe d’âge et correspond à l’activité de l’artésunate. La randomisation a eu lieu dans des blocs de tailles aléatoires à l’aide du logiciel Stata. Devant les parents ou les tuteurs Ouvrir l’enveloppe définie entrant dans l’essai, et l’analyse a été effectuée sur la base d’allocation aléatoire Un échantillon aléatoire de l’essai AZAS a été testé pour la qualité du médicament en utilisant la chromatographie liquide / spectrométrie de masse LC / MS Des doses d’AZAS ont été administrées une fois par jour pendant des jours sous observation directe d’une infirmière. Les enfants randomisés pour recevoir AL avaient leur dose matinale administrée sous observation directe, et leur dose du soir était donnée par les mères à la maison. après réception de la dose, ils ont été réhydratés avec le même médicament. en l’espace d’une demi-heure, ils ont été retirés de l’étude et admis pour un traitement parentéral à la quinine. Après les premiers jours d’administration, les enfants ont été vus les jours, et après le jour de l’enrôlement. Le traitement était gratuit et les frais de transport étaient couverts. Si les enfants ne participaient pas aux visites de suivi prévues, les agents de santé du village se rendaient chez eux pour les trouver ou notaient si les enfants avaient quitté la zone d’étude. , un échantillon de sang a été obtenu pour une lame pour le paludisme, papier filtre pour le génotypage des parasites, et un test d’hémoglobine En outre, des jours et des échantillons sanguins ont été obtenus pour une numération globulaire complète et des tests de la fonction hépatique. sur les effets indésirables possibles, qui ont été classifiés selon les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé En cas d’échec du traitement, la quinine orale mg / kg de poids corporel par jour à Les palangres du paludisme ont été colorées au Giemsa et analysées par les lecteurs, et celles ayant des résultats discordants ou incertains, c’est-à-dire une discordance entre les résultats positifs et négatifs, une différence de densité de parasite ou une charge parasitaire. Parasite densité a été calculée à partir de films épais, en supposant un nombre de globules blancs de cellules / μL hémoglobine concentration a été mesurée par HemoCue HemoCue, et les numérations globulaires ont été déterminées avec un compteur automatique SFRI Sari Pour différencier la recrudescence de la réinfection, les régions répétitives polymorphes ont été amplifiées par réaction en chaîne par polymérase nichée pour le blocage de msp En utilisant la matrice de la première réaction de polymérisation en chaîne, des paires d’amorces spécifiques d’allèles ont été utilisé pour tester la présence des variants alléliques des familles FC et D / IC du mspLe résultat principal de l’essai était l’échec parasitologique, qui était défini comme la présence de parasites du paludisme asexué après traitement après le jour ou avant le jour, indépendamment de Les symptômes secondaires étaient l’échec clinique par l’échec parasitologique de jour, avec les symptômes comp apte au paludisme; échec parasitologique et clinique par jour; échec parasitologique par jour et corrigé pour la réinfection, tel que déterminé par génotypage; concentration moyenne d’hémoglobine; échec précoce du traitement; et événements indésirables graves et non graves La taille de l’échantillon de l’étude a été calculée en utilisant a = et b = pour détecter une différence entre l’échec parasitologique du jour de% à% dans chaque bras ou de% à% dans chaque bras. La taille de l’échantillon était composée d’enfants dans chaque bras Une analyse à mi-parcours prédéterminée du résultat primaire a été réalisée lorsque les patients avaient été randomisés dans chaque bras et observés au jour le jour, avec une décision du Conseil indépendant de surveillance des données et de sécurité. ou l’arrêter Aucune autre analyse intermédiaire n’a été planifiée L’analyse impliquait l’allocation initiale de l’étude, indépendamment du traitement ultérieur. Les données étaient saisies deux fois dans Access Microsoft et analysées dans le logiciel Stata, version Stata Corp Le plan analytique était prédéfini. et les principaux résultats secondaires ont été calculés, à la fois non ajustés et avec ajustement pour les facteurs de confusion potentiels prédéfinis, en utilisant la régression logistique; les facteurs prédéfinis étaient l’âge, le sexe, le nombre initial de parasites, la concentration initiale en hémoglobine et le nombre d’années d’éducation de la mère comme indicateur du statut socioéconomique. Les courbes de Kaplan-Meier pour l’échec parasitologique dans le temps ont été calculées. Institut national de recherche médicale Dar-es-Salaam, Tanzanie et la London School of Hygiene & amp; Médecine tropicale Royaume-Uni L’essai a été enregistré prospectivement à ClinicalTrialsgov NCT

Résultats

L’étude s’est déroulée de juin à décembre. Les enfants sélectionnés pour l’essai ont été randomisés avant l’arrêt de l’étude par le Conseil de surveillance des données et de la sécurité. Des enfants ont été randomisés dans le bras AZAS et dans le bras AL, avec des durées de suivi jusqu’à jours, le point final principal pour% et%, respectivement, les caractéristiques de base des bras sont indiquées dans le tableau

Figure Voir grandDownload slideFlow graphique pour l’essai AL, artemether-lumefantrine; AZAS, azithromycine plus artésunate; Hb, hémoglobine; Pf, Plasmodium falciparum; TDR, test de diagnostic rapideFigure View largeTélécharger la diapositiveFlow chart for the trial AL, artéméther-luméfantrine; AZAS, azithromycine plus artésunate; Hb, hémoglobine; Pf, Plasmodium falciparum; RDT, test de diagnostic rapide

Caractéristiques des participants à l’étudeUne analyse intermédiaire planifiée a été réalisée après que les patients aient été randomisés dans chaque groupe et ont atteint le suivi de jour. Sur la base de cette analyse, le Conseil de surveillance des données et de la sécurité a décidé d’interrompre le traitement. recrutement supplémentaire à l’essai, en attendant que tous les patients déjà recrutés soient suivis AL est la norme de soins, et au moment de l’analyse intermédiaire, la combinaison AZAS était moins efficace que le traitement conventionnel, et les chances de revenir à un point à Le fait que l’essai ne se soit pas rapproché de l’incertitude statistique lorsque tous les patients inscrits ont atteint leur critère d’évaluation principal, il a été fermé. Les données présentées sont, par conséquent, pour l’essai. au moment où il a ferméTous les enfants ont eu une réponse initiale complète à traitement, sans échecs cliniques avant le jour Deux enfants dans chaque bras avaient des parasites sans symptômes le jour et ont été traités Les taux d’échecs cliniques et parasitologiques sont montrés dans le Tableau Pour le point final principal du taux d’échec parasitologique,% d’enfants dans le bras AZAS et% de dans le bras AL avaient des parasites asexués à ou par jour Le rapport de cotes non ajusté pour l’échec avec AZAS par rapport à AL était% intervalle de confiance, -; P & lt ;, et le rapport de cotes était% intervalle de confiance, -; P & lt; avec ajustement pour les facteurs de confusion potentiels Lorsqu’il est limité aux cas de recrudescence réelle, à l’exception des cas de réinfection, le taux d’échec parasitologique était de% dans le bras AZAS et de% dans le bras TA.

Vue de la table grandTélécharger la lameRésultats cliniques et parasitologiquesTable Agrandir la photoTélécharger la lameRésultats cliniques et parasitologiques

Figure Vue largeTélécharger la courbe de Kaplan-Meier de l’échec parasitologique, par médicament à l’étude et jour de détection initiale AL, artéméther-luméfantrine; AZAS, azithromycine plus artésunate; CI, intervalle de confianceFigure Voir grandTélécharger la courbe courbe de Kaplan-Meier de l’échec parasitologique, par médicament de l’étude et jour de détection initiale AL, artéméther-luméfantrine; AZAS, azithromycine plus artésunate; IC, intervalle de confianceLes combinaisons de médicaments ont été bien tolérées et aucun événement indésirable ou décès grave n’a été signalé. Les effets indésirables non évidents et les anomalies hématologiques et biochimiques survenues au cours de la période de suivi sont présentés dans le tableau Général, enfants du groupe AZAS et AL bras avait des événements indésirables cliniques; à l’exception des troubles gastro-intestinaux, aucun n’a été considéré comme étant dû directement aux médicaments, et la plupart étaient probablement dus à des infections intercurrentes.

Table View largeTélécharger la diapositive Événements indésirables et anomalies de laboratoireTable Voir grandTélécharger la diapositive Événements indésirables et anomalies de laboratoire

Discussion

Dans le cadre de cette étude, dans une région où la résistance aux antipaludiques est parmi les plus élevées enregistrées en Afrique, la combinaison d’AZAS n’a pas été aussi efficace que l’AL, le traitement de première ligne actuel en Tanzanie et dans la plus grande partie de l’Afrique de l’Est Le pourcentage d’échec parasitologique par jour est suffisamment élevé pour que, dans cette région du moins, il ne soit pas un traitement de première intention approprié. Les études sur l’azithromycine en Afrique ont démontré qu’il s’agit d’un médicament prophylactique antipaludique efficace Le manque relatif d’efficacité par rapport à la LA est un traitement efficace de la fièvre à ce schéma posologique. donc décevante, mais dans ce cadre, elle est claire. Ceci n’exclut pas la possibilité qu’AZAS puisse être efficace dans les zones où Cet essai ne peut pas tester les raisons de cette différence avec l’Asie du Sud-Est, mais il inclut le fait que les parasites locaux sont exposés aux antibiotiques macrolides, y compris l’azithromycine, Une alternative est que la dose efficace d’azithromycine absorbée chez ces enfants souvent malnutris n’est pas suffisante pour atteindre les niveaux observés chez les adultes en Asie. La courbe de Kaplan-Meier suggère que les effets du traitement semblent se séparer du jour Ceci peut être lié aux différentes propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’azithromycine et de la luméfantrine. La demi-vie de la luméfantrine est plus longue que celle de l’azithromycine, bien que cela soit compliqué par l’élimination prolongée de l’azithromycine en raison de sa concentration dans les tissus. intrinsèquement moins puissant que la luméfantrine comme une fourmi imalaire, bien qu’en Asie, cette différence ne semble pas avoir entraîné une réduction de l’efficacité in vivo. La combinaison d’AZAS a été bien tolérée. Elle a présenté des taux globalement comparables d’événements indésirables mineurs à AL et n’a entraîné aucun événement indésirable grave. La sécurité de l’azithromycine et de l’artésunate est utilisée indépendamment, ce qui fournit des preuves utiles que la combinaison ne cause pas de problèmes supplémentaires. Les investigateurs ont passé en revue plusieurs étapes pour s’assurer que ce manque d’efficacité n’était pas dû à des facteurs externes. pour être de haute qualité et pour contenir les doses prévues Les schémas posologiques ont été évalués avec soin, et il n’y a pas de signe de sous-dosage global ou individuel. Les administrations ont toutes été observées par les infirmières, l’administration étant répétée lorsque les enfants vomissaient. improbable que les résultats étaient soit parce que les enfants n’ont pas reçu de drogue, étaient underdos Par conséquent, nous pensons que les résultats démontrent l’efficacité réelle de la combinaison à cette dose dans ce contexte. Le concept de traitement syndromique reste controversé, avec des préoccupations légitimes que, s’il était largement déployé, il pourrait conduire à D’autre part, avec une diminution de l’incidence du paludisme, l’importance relative des causes non malignes et potentiellement traitables des maladies fébriles sévères augmente, ce qui, en pratique, signifie une maladie bactérienne. La prévalence de la bactériémie chez les enfants fébriles en milieu ambulatoire en Afrique est inférieur à celui des enfants gravement malades, mais il est encore significatif , et une fois que cela évolue vers une maladie fébrile sévère, le taux de mortalité est plus élevé que pour le paludisme Les enfants bactériémiques tardifs et moribonds bref une fenêtre pour un traitement antibactérien efficace; Un traitement précoce est donc souhaitable En l’absence de preuves claires que les tests de diagnostic du paludisme puissent orienter efficacement le traitement en milieu périphérique, le traitement syndromique restera l’une des solutions potentielles au problème actuel du diagnostic erroné des maladies fébriles aiguës. Les associations antibiotiques sont potentiellement attrayantes, au moins dans certains contextes Cette étude ne soutient pas l’utilisation d’AZAS comme association syndromique seule Les essais sont en cours non à ce centre de l’association azithromycine + chloroquine, qui semblent synergiques in vitro Nous rapportons un essai d’AZAS dans une zone de forte résistance aux médicaments et avons démontré que, dans ce contexte et contrairement aux rapports encourageants chez les adultes en Asie, l’efficacité contre le paludisme était trop faible pour être considérée comme un agent antipaludique potentiel ou pour un traitement syndromique potentiel du fébrile La maladie chez les enfants où le paludisme est commun et où les installations de diagnostic sont limitées

Remerciements

Nous remercions les gouverneurs et surintendant médical du Muheza Designated District Hospital et les tuteurs et parents des enfants qui ont participé à cette étude. Le Comité de Suivi des Données et de la Sécurité était le Dr John Lusingu, le Pr Robin Bailey et le Dr Bonnie Cundill Microscopie Kimera, Selina Anthony Wycliffe, Weston Lemanya, Revogati Tarimo, et Aikande Shoo, et nous sommes très reconnaissants pour l’aide pratique et les conseils des Drs Roly Gosling, Lorenz von Seidlein, Harparkash Kaur, et Jackie Deen. H Kaur Cette étude a été réalisée dans le cadre du Joint Polarity Program, Nord-Est de la Tanzanie. CJMW et HR ont reçu des fonds de recherche pour des recherches indépendantes de Pfizer, et CJMW pour des recherches indépendantes menées par GSK CJMW. Conseil de surveillance de la sécurité pour Pfizer Tous les autres auteurs: aucun conflit Soutien financier Le Gates Malaria Partnership, avec des fonds de la B malade & amp; Fondation Melinda Gates